FAS-Ligand

Suda et al. 1993

Der FAS-Ligand, kurz FasL, ist der physiologische Ligand des CD95-Rezeptors (Fas ist das Akronym für: FS7-associated cell surface antigen), auch CD178 oder CD95-L genannt, ist ein zur TNF-Superfamilie der Zytokine gehörendes Typ II Transmembran-Glykoprotein aus 281 Aminosäuren sowie einem Molekulargewicht von 31 kDa. Der FAS-Ligand induziert nach Wechselwirkung mit dem FAS-Rezeptor (auch FASR genannt) den programmierten Zelltod (Apoptose) und bewirkt darüber hinaus eine Ca2+-unabhängige Zytotoxizität. Der FAS-Ligand wird beim Menschen durch das FASLG-Gen kodiert, das sich auf Chromosom 1 am Genlokus q24.3 befindet.

Der FAS-Ligand besitzt wie alle Mitglieder der TNF-Superfamilie eine charakteristische TNF-Homologie-Domäne (THD), die eine Bindung an die cysteinreichen Domänen (CRD) des CD95-Rezeptors ermöglicht. Weiterhin enthält FasL im extrazellulären C-terminalen Bereich eine Domäne die für Selbstaggregation und Trimerisierung notwendig ist. Im Gegensatz zu dem ubiquitär vorkommenden CD95-Rezeptor wird der Fas-Ligand hauptsächlich an der Zelloberfläche von aktivierten CD8+ zytotoxische T-Lymphozyten und Natürlichen Killerzellen gefunden.

Apoptose: Im Zusammenspiel mit seinem Rezeptor vermittelt er die Apoptose von infizierten und transformierten Zellen. Darüber hinaus ist der FAS-Ligand unter inflammatorischen Bedingungen an der Oberfläche von Epithelzellen, Makrophagen und dendritischen Zellen nachweisbar. So auch bei schweren Arzneimittelreaktionen.

Die Synthese des FASL wird auf den unterschiedlichen Ebenen der Transkription und Translation streng reguliert und schützt in Kombination mit dem begrenzten Expressionsmuster vor unkontrollierten Zell- und Gewebeschädigungen.

Löslicher FAS-Ligand: Ein zusätzlicher Regulationsmechanismus ist das sog. Shedding des membranständigen FAS-Liganden (mFASL). In diesem Zusammenhang vermitteln MMP3 (matrix-metalloprotease-3), MMP7, MMP9 oder auch ADAM-10 (a disintegrin and metalloprotease-10) die Spaltung des mFASL. Dies führt zur Freisetzung des löslichen Fas Liganden (sFasL) in das umgebende Gewebe und den Blutkreislauf (Cheng J et al. 1994). Als sFasL besitzt das Zytokin ein Molekulargewicht von 26 kDa.  Ungewöhnlich hohe Konzentrationen an löslichem Fas-Liganden werden bei Leukämie / Lymphomen von T- und NK-Zellen sowie bei aggressiven Nasenlymphomen nachgewiesen. Das Fas / Fas-Ligandensystem ist auch an der CD4 + T-Zell-Deletion beteiligt, die bei mit dem humanen Immundefizienzvirus infizierten Personen, bei Multipler Sklerose und bei der akuten GvHD beobachtet wird. Viele Faktoren sprechen dafür, dass Fas und FasL in der Interaktion mit CD8+ zytotoxischen T-Zellen als zentrale Mechanismen in der Pathogenese schwerer Arzneimittelreaktionen anzusehen sind (Hertl M 2018). 

Im Gegensatz zu der pro-apoptotischen Wirkung des mFAsL ist sFASL nicht in der Lage, die Apoptose zu induzieren. sFasL konkurriert vielmehr mit der membranständigen Form um die Bindung an den CD95-Rezeptor (FasR) und induziert einen Signalweg, der zur Proliferation und Zellmigration führt. Werden jedoch mindestens zwei homotrimere sFasL Moleküle miteinander verknüpft, entsteht eine hexamere Struktur, die nunmehr wie der mFasL ein apoptotisches Signal vermittelt (Desbarats J et al. 2000).

Proliferation und Differenzierung von Zellen: Es konnte gezeigt werden, dass CD95 unter bestimmten Bedingungen und in unterschiedlichen Zellsystemen die Proliferation, Migration und Differenzierung induziert. Beispielsweise werden nach einer partiellen Hepatektomie nicht-apoptotische Signalwege aktiviert, die eine Regeneration der Leber einleitet. Die Stimulation mit CD95-spezifischen Antikörpern führt in dieser Situation nicht zum Zelltod der Hepatozyten, sondern fördert deren Regeneration (Desbarats J et al. 2000). Auch im zentralen Nervensystem bewirken CD95-spezifische monoklonale Antikörper eine beschleunigte Regeneration beschädigter Nervenzellen. Darüber hinaus induziert CD95 durch die Aktivierung von ERK (extracellular-signal regulated kinase) eine verstärkte Expression eines Neuronen-spezifischen Wachstumsfaktors (p35).

Weiterhin spielen FASL/FASR Interaktionen eine bedeutende Rolle in der Regulation des Immunsystems und der Progression von malignen Zellen. Tumorzellen können sich als resistent gegen die FasL-vermittelte Apoptose erweisen. Grund dafür kann die Herunterregulation der Fas-Rezeptor-Expression sein. Resistenzen können aber auch auftreten, wenn sehr viele Fas-Rezeptoren auf der Zelloberfläche vorhanden sind. Hier geschieht die Unterbrechung des apoptotischen Signales auf Ebene des death-inducing signaling complex (DISC), wodurch die Aktivierung der Initiatorcaspasen verhindert wird. Aufgrund dieser Resistenzen stellt rekombinantes FasL keine sinnvolle antitumorale Strategie dar.

Auch bei T-Lymphozyten kann die CD95-Stimulation anti-apoptotische Signale vermitteln. Es konnte gezeigt werden, dass die Ligation des CD95-Rezeptors bei Kostimulation mit anti-CD3 Antikörpern zur Aktivierung und Proliferation von frisch isolierten humanen T-Lymphozyten führt (Alderson MR et al. 1993). Nachweisbar ist weiterhin eine dosisabhängige Modulation der CD95-induzierten T-Zellaktivierung. Hohe Konzentrationen von CD95-Agonisten blockierten die CD3/CD28-induzierte Aktivierung humaner CD4+ T-Zellen.

Mutationen im FASL-Gen: Mutationen im FasL-Gen wurden bei dem „Autoimmunen lymphoproliferativen Syndrom (ALPS)“ nachgewiesen, das auch bei Patienten mit SLE auftreten kann (Wu et al. 1996).

Auch beim Lungenkarzinom können vermehrt funktionelle Polymorphismen in der Promoter-Region des FasL-Gens nachgewiesen werden. Gegenüber Normalpersonen ist das Risiko an einem Lungenkarzinom zu erkranken beim FAS -1377AA Genotyp 1.6-fach erhöht (Zhang et al. 2005).

1. Alderson MR et al. (1993) Fas transduces activation signals in normal human T lymphocytes. The Journal of experimental medicine 178: 2231-2235
2. Cheng J et al. (1994) Protection from Fas-mediated apoptosis by a soluble form of the Fas molecule. Science 263: 1759-1762
3. Desbarats J et al. (2000) Fas engagement accelerates liver regeneration after partial hepatectomy. Nat Med 6: 920-923
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5. Rieux-Laucat F et  al. (2018) The Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome with Defective FAS or FAS-Ligand Functions. J Clin Immunol 38:558-568.
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