Farnesoid X Rezeptor

Der ligandaktivierte Transkriptionsfaktor Farnesoid X Rezeptor (FXR) ist ein nukleärer Hormonrezeptor, mit hoher Expression in der Leber sowie in Darm und Niere, der durch die primäre Gallensäure Chenodesoxycholsäure (CDCA) sowie durch synthetische Agonisten aktiviert wird.

Der Farnesoid Rezeptor nimmt eine zentrale Rolle im Metabolismus und der Regeneration der Leber sowie in der Integrität der epithelialen Barriere des Gastrointestinaltraktes ein. Die Aktivierung führt zu einem verstärkten Abbau und verminderter Biosynthese von Gallensäuren und trägt so zur Homöostase der Gallensäuren bei. Nachweislich ist FXR entscheidend in der Pathophysiologie der Leberregeneration involviert sowie in den Lipoprotein- und Glukosestoffwechsel.

Neben seiner Funktion als Regulator des Gallensäurehaushaltes ist dieses Rezeptorprotein in vielen anderen metabolischen Prozessen wie Glukose- und Lipidhomöostase involviert. Es besitzt antiinflammatorische Eigenschaften. Er erscheint daher bei hepatischen, gastrointestinalen und systemischen Erkrankungen als interessante Zielstruktur zur Behandlung metabolischer Erkrankungen zu dienen.

FXR-Agonist: Basierend auf den natürlichen Liganden von FXR, den Gallensäuren, wurde Obeticholsäure (OCA) als seminsynthetisches Derivat der endogenen Chenodesoxycholsäure zu einem potenten FXR-Agonisten entwickelt.

Die Progressive familiäre intrahepatische Cholestase Typ5 (PFIC5) wird durch eine Mutation im NR1H4-Gen ausgelöst, das für den Farnesoid X Rezeptor kodiert (Vitale G et al. 2019).

1. Merk D et al. (2012) Nuclear receptors as pharmaceutical targets: rise of FXR and rebirth of PPAR? Future Med Chem 4:587-588.
2. Choi JH et al. (2011) Antidiabetic actions of a non-agonist PPARγ ligand blocking Cdk5-mediated phosphorylation. Nature 477:477-81.
3. Merk D et al. (2012) Medicinal chemistry of farnesoid X receptor ligands: from agonists and antagonists to modulators. Future Med Chem 4:1015-1036.

4. Vitale G et al. (2019) Familial intrahepatic cholestasis: New and wide perspectives. Dig Liver Dis 51:922-933.