ErbB-Rezeptorfamilie

Die ErbB-Rezeptorfamilie, auch bekannt als EGF-Rezeptorfamilie oder Typ-I-Rezeptorfamilie, gehört zu den am besten untersuchten Rezeptor-Protein-Tyrosin-Kinase-Gruppen, da sie eine allgemeine Rolle bei der Signaltransduktion und der Onkogenese spielt. Diese Familie besteht aus vier Mitgliedern, die zur ErbB-Proteinlinie gehören (ErbB1-4). Die ErbB-Proteine funktionieren als Homo- und Heterodimere. Diese Rezeptoren enthalten eine extrazelluläre Domäne, die aus vier Teilen besteht: Die Domänen I und III sind leucinreiche Segmente, die an der Bindung von Wachstumsfaktoren beteiligt sind (außer bei ErbB2), und die Domänen II und IV enthalten mehrere Disulfidbindungen. Darüber hinaus ist die Domäne II sowohl an der Bildung von Homo- als auch von Heterodimeren innerhalb der ErbB/HER-Proteinfamilie beteiligt.

Sieben Liganden binden an den EGFR, darunter der epidermale Wachstumsfaktor und der transformierende Wachstumsfaktor-alpha, keiner bindet an ErbB2, zwei an ErbB3 und sieben Liganden an ErbB4. Auf die extrazelluläre Domäne folgt ein einzelnes Transmembransegment von etwa 25 Aminosäureresten und ein intrazellulärer Teil von etwa 550 Aminosäureresten, der (i) ein kurzes Juxtamembransegment, (ii) eine Proteinkinasedomäne und (iii) einen carboxyterminalen Schwanz enthält. ErbB2 hat keinen bekannten aktivierenden Liganden.

ErbB-Rezeptoren werden nach Homodimerisierung oder Heterodimerisierung aktiviert. Die ErbB-Familie ist unter den verschiedenen Gruppen von Rezeptortyrosinkinasen (RTKs) insofern einzigartig, als ErbB3 eine eingeschränkte Kinaseaktivität hat, während ErbB2 keinen direkten Liganden besitzt. Daher ist die Heterodimerisierung ein wichtiger Mechanismus, der die Aktivierung aller ErbB-Rezeptoren als Reaktion auf eine Ligandenstimulation ermöglicht.

Der ErbB2-ErbB3-Heterodimerkomplex ist das aktivste Dimer der Familie. Diese Rezeptoren sind an der Entstehung eines großen Teils der Lungen- und Brustkrebserkrankungen beteiligt, die weltweit an erster bzw. zweiter Stelle aller Krebsarten (außer Hautkrebs) stehen. Etwa 20 % der nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome weisen aktivierende Mutationen im EGFR auf. Mehr als 90 % dieser Patienten haben Exon-19-Deletionen (746ELREA750) oder die Exon-21-Substitution L858R.

Die aktivierten ErbB-Rezeptoren binden an viele Signalproteine und stimulieren die Aktivierung vieler Signalwege. Die Spezifität und Wirksamkeit der intrazellulären Signalwege wird durch positive und negative Regulatoren, die spezifische Zusammensetzung des aktivierenden Liganden bzw. der aktivierenden Liganden, die Komponenten des Rezeptordimers und die vielfältigen Proteine bestimmt, die mit der tyrosinphosphorylierten C-terminalen Domäne der ErbB-Rezeptoren assoziiert sind (Wang Z 2017).

ErbB-Rezeptoren sind bei vielen Krebsarten überexprimiert oder mutiert, insbesondere bei Brustkrebs, Eierstockkrebs und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs. Die Überexpression und Überaktivierung von ErbB-Rezeptoren steht in Zusammenhang mit einer schlechten Prognose, Medikamentenresistenz, Krebsmetastasierung und einer geringeren Überlebensrate. Die ErbB-Rezeptoren, insbesondere EGFR und ErbB2, sind die wichtigsten Ziele für die Entwicklung von Krebstherapien (Hynes NE et al. 2009).

Gefitinib und Erlotinib sind oral wirksame reversible EGFR-Mutationsinhibitoren vom Typ I, die an eine aktive Enzymkonformation binden. Osimertinib ist ein irreversibler Typ-VI-Inhibitor, der eine kovalente Bindung mit C797 des EGFR bildet und von der FDA für die Behandlung von Patienten mit dieser Mutation zugelassen ist; Typ-VI-Inhibitoren bilden im Allgemeinen ein kovalentes Addukt mit ihrem Zielprotein.

Etwa 20 % der Brustkrebspatientinnen weisen eine Amplifikation des ErbB2/HER2-Gens auf Chromosom 17q auf. Eine der ersten zielgerichteten Behandlungen von Krebs war die Entwicklung von Trastuzumab, einem monoklonalen Antikörper, der mit der extrazellulären Domäne von ErbB2/HER2 interagiert und sie dadurch herunterreguliert. Chirurgie, Strahlentherapie, Chemotherapie mit zytotoxischen Medikamenten und hormonelle Modulation sind die Hauptpfeiler in der Behandlung von Brustkrebs. Darüber hinaus sind Lapatinib und Neratinib von der FDA zugelassene niedermolekulare ErbB2/HER2-Antagonisten, die zur Behandlung ausgewählter Brustkrebspatientinnen eingesetzt werden. Von den rund 30 von der FDA zugelassenen niedermolekularen Proteinkinaseinhibitoren sind fünf irreversible Inhibitoren vom Typ VI, von denen vier, darunter Afatinib, Osimertinib, Dacomitinib und Neratinib, gegen die Rezeptoren der ErbB-Familie gerichtet sind (Ibrutinib ist der fünfte und zielt auf die Bruton-Tyrosinkinase). Avitinib, Olmutinib und Pelitinib sind weitere Typ-VI-Inhibitoren, die sich in klinischen Studien für nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom befinden und gegen EGFR gerichtet sind. Sekundäre Resistenzen sowohl gegen zielgerichtete als auch gegen zytotoxische Medikamente sind die Regel, und die Entwicklung und Umsetzung von Strategien zur Minimierung oder Überwindung von Resistenzen ist ein wichtiges Ziel in der Krebstherapie.

1. Hynes NE et al. (2009) ErbB receptors and signaling pathways in cancer. Curr Opin Cell Biol 21:177-84.
2. Roskoski R Jr (2019) Small molecule inhibitors targeting the EGFR/ErbB family of protein-tyrosine kinases in human cancers. Pharmacol Res 139:395-411.
3. Wang Z (2017) ErbB Receptors and Cancer. Methods Mol Biol 1652:3-35.