Dopaminerges System

Mit der Bezeichnung „Dopaminerges System“ wird die Gesamtheit aller Neurone bezeichnet, die Der den Neurotransmitter Dopamin (DA) zur Ausschüttung verwenden. Dopamin zählt zu den Monoaminen bzw. zu den biogenen Aminen und bildet zusammen mit Adrenalin und Noradrenalin die Gruppe der Katecholamine.

Ausgangspunkt für die Biosynthese von Dopamin ist L-Tyrosin. L-Tyrosin wird mit der Nahrung aufgenommen. L-Tyrosin kann auch durch Umwandlung der essentiellen Aminosäure L-Phenylalanin entstehen. Durch Hydroxylierung (Enzym Tyrosin-Hydroxylase) entsteht in einem ersten Schritt der Dopamin-Vorläufer L-Dopa. Durch anschließende Decarboxylierung (Enzym Aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase) entsteht Dopamin, das aufgrund der fehlenden Carboxyl-Gruppe nicht mehr liquorgängig ist. Nach Biosynthese erfolgt nunmehr ein axonaler Transport von Dopamin in die synaptischen Endknöpfchen statt, wo es über den vesikuläre Monamintransporter vom Typ 2 (VMAT-2)in Speichervesikeln aufgenommen wird.

Die Dopaminfreisetzung erfolgt durch Exozytose und wird über präsynaptische D2-Rezeptoren nach Art eines Regelkreises mit negativer Rückkopplung gesteuert.

Die Dopamin-Inaktivierung erfolgt über 2 Prozesse:

• durch Wiederaufnahme von DA in die präsynaptische Zelle (neuronale Rückaufnahme und Aufnahme in postsynaptische Zellen = Reuptake) mittels Carrier-Proteine. Diese binden die Transmittermoleküle und schleusen sie in die Zelle zurück.
• Abbau von DA: In der präsynaptischen Endigung wie auch in der postsynaptischen Zelle desaminiert das Enzym Monoaminoxidase (MAO-A) überschüssige Mengen von Dopamin zu Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC). DOPAC ist der wichtigste präsynaptische Dopaminmetabolit. In den postsynaptischen Zellen ist die Catechol-O-Methyltransferase(COMT) ein weiteres inaktivierendes Enzym. COMT katalysiert durch Übertragung einer Metyhlgruppe Dopamin zu Methoxytyramin (MT). 

Schließlich können DOPAC und Methoxytyramin durch COMT bzw. MAO zu Homovanillinsäure (HVA) metabolisiert werden. Dieser Metabolit lässt sich im Liquor und teilweise auch in Blut und Urin nachweisen, so dass seine Konzentration als (nicht unumstrittenes) Maß des synaptischen Abbaus und der an den Synapsen verfügbaren Transmittermengen betrachtet werden kann.

Dopamin-Rezeptoren

Die Wirkung von DA auf eine nachgeschaltete Zelle hängt vom Rezeptor in der postsynaptischen Membran ab. Generell sind 5 verschiedene G-Protein-gekoppelte Rezeptortypen bekannt:  D1-D5-Rezeptoren. Sie lassen sich 2 Rezeptorenfamilien zuordnen:

• Die G_S-gekoppelte D1-Familie (D1/D5)
• Die G_i -gekoppelte D2-Familie (D2/D3/D4)

Rezeptoren der D1-Familie wirken exzitatorisch und sind fast ausschließlich an der postsynaptischen Membran lokalisiert. Nach der Bindung des Transmitters an einen solchen Rezeptor wird eine second-messenger-Kaskade ausgelöst. Über ein G-Protein wird das Enzym Adenylatcyclase aktiviert, das ATP in cAMP umwandelt. cAMP-abhängige Proteinkinasen phosphorylieren die Ionenkanäle, was zur Aktivierungsänderung dieser Kanäle führt. Außerdem können auch chemische Reaktionen innerhalb der Zelle oder sogar im genetischen Material im Zellkern ausgelöst werden.

D2-artige Rezeptoren wirken inhibitorisch und kommen sowohl in der prä- als auch in der postsynaptischen Membran vor. Die inhibierende Wirkung dieses Rezeptortyps besteht einerseits in der Hemmung der cAMP-Bildung und andererseits in der Öffnung der KaliumKanäle in der postsynaptischen Membran über second-messenger-Kaskaden. Der erhöhte Kalium-Einstrom in die Zelle führt zu einer Hyperpolarisation, welche die Schwelle für eine Erregungsweiterleitung durch ein Aktionspotential erhöht.

D2-Rezeptoren in der präsynaptischen Membran kommen nur im nigrostriären und mesolimbischen DA-System vor und werden als Autorezeptoren bezeichnet. Sie regulieren die DA-Ausschüttung über eine negative Rückkopplungsschleife, indem das Enzym Tyrosinhydroxylase gehemmt wird, sobald DA-Moleküle an diese Rezeptoren binden.

Rezeptorblocker: Substanzen, die einen Rezeptor besetzen können, aber nicht die Öffnung von Ionenkanälen bewirken, werden Rezeptorblocker genannt, da sie den Rezeptor gegenüber konkurrierenden Transmittermolekülen blockieren. So können DA-Rezeptoren durch Neuroleptika (Antipsychotika) blockiert werden, die entgegengesetzt wirken bzw. die Wirkung von DA aufheben. Dagegen verhalten sich Substanzen, die an einen Rezeptor binden und eine ähnliche Wirkung ausüben, wie weitere Liganden und werden als Agonisten bezeichnet (Köhler, 2001). Agonisten und Antagonisten binden mit unterschiedlicher Stärke an die verschiedenen Rezeptortypen.

Beeinflussung der Abläufe an der dopaminergen Synapse

Stimulation der DA-Produktion durch liquorgängige Präkursoren (z.B. DA-Vorläufer LDopa bei Morbus Parkinson)

Hemmung der DA-Produktion durch Diät (tyrosinarme Kost) oder Blockade von Tyrosinhydroxylase durch α-Methyltyrosin oder verminderte DA-Synthese bei chronischer Amphetamin-Verabreichung (negative Rückkopplung über Autorezeptoren)

Beeinflussung der Aufnahme und Speicherung von DA durch Reserpin, das die Vesikel in den präsynaptischen Endknöpfchen auflöst

Stimulation der DA-Ausschüttung durch Amphetamine (Beschleunigung der Vesikelentleerung in den synaptischen Spalt) oder Autorezeptorblockade (schaltet negative Rückkopplung aus)

Hemmung der DA-Ausschüttung, z.B. durch γ-Hydroxybuttersäure, welche Aktionspotentiale in der präsynaptischen Zelle hemmt oder Autorezeptorstimulation (negative Rückkopplung)

Verstärkung der Transmittereffekte am Rezeptor durch einen zweiten Liganden (z.B. Apomorphin, Bromocriptin oder Pergolid als DA-Agonisten, die hauptsächlich an D1- aber auch an D2-Rezeptoren binden) oder Erhöhung der Rezeptorempfindlichkeit (Sensibilisierung)

Schwächung der Transmitterwirkung am Rezeptor durch Neuroleptika-Blockade, wie z.B. durch Phenothiazine (z.B. Chlorpromazin), Butyrophenonderivate (z.B. Haloperidol) und einige atypische Neuroleptika als D2-Rezeptorantagonisten und atypische Neuroleptika (z.B. Clozapin) als D4-Rezeptorantagonisten

Verstärkung der nachgeschalteten Signalinduktion, z.B. durch Blockade der Phosphodiesterase, welche die second-messenger-Wirkung beendet (z.B. durch Koffein oder Sildenafil als Phosphodiesterasehemmer)

In der Peripherie sind D2-Rezeptoren für die Hemmung der Prolaktimsekretion, die Hemmung der Aldosteronsekretion und die präsynaptische Hemmung der Noradrenalinfreisetzung aus noradrenergen Neuronen verantwortlich. D1-Rezeptoren an der glatten Muskulatur renaler und mesenterialer Blutgefäße vermitteln vasodilatatorische Wirkungen von Dopamin.  In den Nieren vermitteln D1 und D2-Rezeptoren die diuretische und vasodilatatorische Wirkung von Dopamin.   

Hemmung der nachgeschalteten Signalinduktion durch Hemmung der secondmessenger-Bildung

Verhinderung der Inaktivierung durch Hemmung des Abbaus im präsynaptischen Neuron oder Blockade des Abbauenzyms (Pargylin und Iproniazid sind z.B. MAO-Hemmer und Tropolon hemmt COMT) oder Reuptake-Hemmung (Amphetamin und Cocain blockieren DA-Carrier-Proteine)

Beschleunigung der Inaktivierung, z.B. durch Reserpin und Abbauenzyme Der Einsatz von Substanzen, die in das dopaminerge System eingreifen, gibt Aufschluss über bestimmte Funktionen, die durch DA moduliert werden. Der weitreichende Einfluss des Neurotransmitters wird im nächsten Abschnitt deutlich.