Digitalisintoxikation T46.0

Synonyme

Digitalisvergiftung;

 

 

Erstbeschreiber

Die Herzwirksamkeit von Digitalis wurde bereits 1500 v. u. Z. im Papyrus Ebers erwähnt. Im Verlauf des Mittelalters verlieren sich dann aber die Spuren einer gezielten therapeutischen Nutzung. 

In Irland finden sich erste Hinweise auf die Heilpflanze ca. 400 bis 500 n. u. Z., wo sie von Kräuterfrauen für verschiedene Indikationen eingesetzt wurde. Von dort aus gelangte sie auf das europäische Festland, wo sie vom Botaniker Leonhard Fuchs im Jahre 1542 erstmals mit dem heutigen Namen „Digitalis“ (Fingerhut) belegt wurde.

Der schottische Arzt William Withering hat sich am Ende des 18. Jahrhunderts durch seine exakten Charakterisierungen hinsichtlich der Wirkung von Digitalis einen Namen gemacht und damit das Zeitalter der wissenschaftlichen Behandlung mit Digitalis eröffnet (Rietbrock 2013). Er behandelte erfolgreich Patienten mit „kardialer Wassersucht“ mit einem Tee aus Digitalisblättern (Hein 2020).

Homolle, ein französischer Arzt und Chemiker, isolierte aus den Digitalisblättern1864 drei verschiedene Stoffe. Das kristallisierte Digitalin wurde vom Straßburger Pharmakologen Schmiedeberg 1874 erstmals als „Digitoxin“ bezeichnet.Die beiden anderen Reinsubstanzen erhielten später die Bezeichnung „Digoxin“ und „Gitoxin“. Aus dem Digoxin gingen später die albsynthetischen Derivate Acetyldigoxin und Methyldigoxin (Rietbrock 2013).

 

 

Digitalis- (glykoside), auch Herzglykoside genannt, können aus vielen verschiedenen Pflanzen gewonnen werden, die bekanntesten sind der rote Fingerhut (Digitalis purpurea) und der wollige Fingerhut (Digitalis lanata).

(Böhm 2000)

 

Die am häufigsten in der Medizin verwendeten Präparate sind Digoxin und Digitoxin.

Digoxin:

- Enterale Resorption: 50 – 80 %, 

- Plasmaeiweißbindung: 30 – 40 %

- Halbwertszeit: 36 – 48 h

- renale Ausscheidung: 70 %

- orale Erhaltungsdosis: 0,1 – 0,25 mg / d (Böhm 2000)

 

Digitoxin:

Digitoxin wird aus den Blättern der Digitalis purpurea und der Digitalis lanata gewonnen. Es steht als Reinglykosid als Tablette, orale Lösung und Injektionslösung zur Verfügung (Hänsel 1999).

- Enterale Resorption: 99 %, 

- Plasmaeiweißbindung: 97 %

- Halbwertszeit: 5 – 7 d 

- renale Ausscheidung: 25 %

- orale Erhaltungsdosis: 0,07 – 0,1 mg / d (Böhm 2000)

Da Digitoxin lipophiler als Digoxin ist, kommt es zu einem verlangsamten Wirkungseintritt, der auch durch eine i. v. Injektion nicht rascher erreicht werden kann (Karow 2021).

 

Beta- Acetyldigoxin:

- Enterale Resorption: 80 %, 

- Proteinbindung: 25 %

- Eliminations- Halbwertszeit im Serum: 1,5 - 2 d

- renale Elimination: 70 - 80 %

- orale Erhaltungsdosis: 0,2 – 0,4 mg / d (Karow 2021)

 

Beta- Methyldigoxin:

- Enterale Resorption: 90 %, 

- Proteinbindung: 25 %

- Eliminations- Halbwertszeit im Serum: 2,0 – 2,3 d

- renale Elimination: 70 - 80 %

- orale Erhaltungsdosis: 0,15 – 0,2 mg / d (Karow 2021)

 

Herzglykoside haben nur eine geringe therapeutische Breite, die beim 1,5 bis 3 fachen der therapeutischen Dosis liegt (Karow 2021). 

Die Digitalisintoxikation kann sowohl akut als auch chronisch verlaufen. Die akute Form ist immer lebensbedrohlich (Gertsch 2007).

 

 

Die Häufigkeit einer chronischen Digitalisintoxikation digitalisierter Patienten schwankt zwischen 6 – 23 %. Sie tritt besonders häufig bei älteren Patienten mit reduziertem Körpergewicht und bei Patienten mit Niereninsuffizienz auf. Frauen sind häufiger als Männer betroffen – möglicherweise durch eine relative Überdosierung (Gertsch 2007).

Zu einer Digitalisintoxikation kann es kommen durch:

• Fehler bei der Dosierung
• Vorliegen einer Kontraindikation für Digitalis
• in krimineller oder suizidaler Absicht (Herold 2022): Die letale Dosis des Digoxins z. B. liegt bei ca. 15 mg (Gertsch 2007).
• erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Digitalis durch z. B.:
  • Diarrhoe
  • Erbrechen
  • Diuretika
  • Laxantien
  • Hypokaliämie
  • Hyperkalzämie
  • Hypomagnesiämie
  • Hypothyreose
  • Niereninsuffizienz
  • Amyloidose
  • Azidose (z. B. beim Cor pulmonale)
  • Medikamente wie z. B.:
    • Amiodaron
    • Diltiazem
    • Erythromycin
    • Quinidin
    • Spironolacton
    • Tetrazykline
    • Verapamil (Böhm 2000)
    • Chinidin
• akute Ischämie (Gertsch 2007)

 

 

• Herzrhythmusstörungen treten bei ca. 97 % der Patienten mit Digitalisintoxikation auf (Disam 2002) in Form von:
  • AV- Knotentachykardie
  • AV- Blockierung 
    • AV- Block I bei ca. 29,3 %
    • AV- Block II Typ Wenckebach bei ca. 3,4 %
    • AV- Block II Typ Mobitz bei ca. 1,7 %
    • AV- Block III bei ca. 6,9 % (Erdmann 1983)
  • Sinusbradykardie (findet sich in ca. 17,2 % [Erdmann 1983])
  • Extrasystolen:
    • ventrikuläre Extrasystolen finden sich in ca. 39,7 %, supraventrikuläre in ca. 13,8 % [Erdmann 1983])
    • supraventrikuläre Extrasystolen bei ca. 13,8 % (Erdmann 1983)
  • paroxysmale Vorhoftachykardie nicht selten mit 2 : 1 AV- Block (in ca. 8,6 % [Erdmann 1983]) (Herold 2022)
  • Bigeminus (ventrikulärer Bigeminus findet sich bei ca. 17,2 % [Erdmann 1983])
  • Kammerbradykardie bei Vorhofflimmern bei ca. 10,3 %
  • Sinustachykardie bei ca. 6,9 %
  • Kammertachykardie bei ca. 1,7 %
  • Kammerflimmern bei ca. 1,7 % (Erdmann 1983)
• Visuelle und zentralnervöse Störungen (finden sich bei 45 % der Patienten [Disam 2002])wie z. B. Farbensehen (Gelb- oder Grünstich, Lichthöfe etc. [Gertsch 2007])
• Gastrointestinale Störungen (treten bei ca. 90 % auf [Disam 2002]) in Form von Diarrhoe, Übelkeit, Brechreiz (Herold 2022)
• Darmischämie, auch als NOMI (nonocclusive mesenteric ischemis) bekannt tritt nur in seltenen Fällen auf (Susen 2007) 
• Hyperkaliämie: Diese findet sich in der frühen Phase der Vergiftung und kann bis hin zur therapierefraktären Hyperkaliämie führen (Erdmann 1983).

 

 

Die Diagnostik einer Digitalisintoxikation umfasst Anamnese, klinische Symptome und Bestimmung des Serumglykosidspiegels (Herold 2022).

 

 

Es besteht keine strenge Korrelation zwischen dem Digitalis- Serumspiegel und den Veränderungen im EKG. Bei Patienten ohne kardiale Vorerkrankungen finden sich bei einer Digitalisintoxikation häufig Störungen der AV- Reizleitung, bei Patienten mit kardialen Vorerkrankungen häufiger VES (Gertsch 2007).

- Arrhythmien:

Durch eine Digitalisintoxikation können nahezu alle Formen von Arrhythmien – bis hin zum tachykarden Vorhofflimmern hervorgerufen werden. 

- ST- Senkungen:

Diese kommen sowohl bei normalen als auch bei pathologischen Digitalisspiegeln vor. 

- QT- Zeit deutlich verkürzt:

Eine Verkürzung der QT- Zeit findet sich ausschließlich bei erhöhten Digitalisspiegeln, nicht aber bei normalen.

- Vorhoftachykardie mit AV- Block (im Gegensatz zum Vorhofflattern mit AV- Block) sollte immer verdächtig auf eine Digitalisintoxikation sein (Gertsch 2007).

 

 

• Bestimmung des Serumglykosidspiegels
  • Therapeutischer Serumspiegel für:
    • Digoxin: generell 0,8 – 2,0 ng / ml, bei Herzinsuffizienz 0,5 – 0,8 ng / ml
    • Digitoxin: generell 9 – 30 ng / ml, bei Herzinsuffizienz keine Angaben (Karow 2021)

Bei Patienten mit akuter Digitalisintoxikation zeigt der Serumspiegel erst ca. 8 h nach der Einnahme zuverlässige Spiegel an (Gertsch 2007).

• Kalium (Herold 2022):

Bei einer akuten Digitalisintoxikation ist der Kaliumspiegel (anfänglich) erhöht oder befindet sich im oberen Bereich der Normwerte. Bei einer chronischen Intoxikation liegen die Kaliumwerte i. d. R. im Normbereich, außer bei Niereninsuffizienz (Gertsch 2007)

Der Kaliumspiegel sollte im oberen Normbereich liegen, da Kalium die Wirkung von Digitalis hemmt (Karow 2021).

• Calcium:

Der Calciumspiegel sollte möglichst niedrig sein, da Calcium die Wirkung von Digitalis verstärkt (Karow 2021).

- Veränderungen des EKGs möglich bei therapeutischer Dosis von Digitalis in Form von:

- frequenzkorrigierter Verkürzung der QT- Dauer 

- Muldenförmiger ST- Senkung V 5/6

- PQ- Verlängerung

- T- Negativierung

- T- Abflachung (Herold 2022)

- Gewebsnekrosen durch Digitalis bedingte Gefäßspasmen (Böhm 2000)

• Sofortiges Beenden der Digitaliszufuhr
• Förderung der Elimination von Digitalis durch:
  • Antidotbehandlung mit Fab- Antikörperfragmenten wie z. B. DigiFab (Böhm 2000). Dosierung: 
    • bei bekannter Menge an Digitalis: 80 mg Antidigoxin- Fab binden 1 mg Digoxin, so dass der Digoxin- Spiegel um 1ng / ml sinkt und bei Digitoxin um 10 ng / ml (Flake 2021)
    • bei unbekannter Menge an Digitalis: Bolus von 160 mg als Kurzinfusion in 5 %iger Glukose über 20 Min., danach 20 mg / h über 12 h (Flake 2021)
  • Entgiftungsmaßnahmen in Form von:
    • Magenspülung bei einem Zeitintervall < 1 h
    • Gabe von Aktivkohle
    • bei Intoxikation mit Digitoxin:
      • zusätzlicher Einsatz von Austauscherharzen wie z. B. Colestipol oder Colestyramin
      • Hämoperfusion 
        • wirkt allerdings nicht bei einer Vergiftung mit Digoxin
        • Hämodialyse und Peritonealdialyse sind zur Glykosidelimination nicht geeignet (Böhm 2000)
• Symptomatische Therapie in Form von:
  • temporärem Schrittmacher
  • Atropin bei Bradykardie (Herold 2022) Dosierung: 1mg Atropin i. v. (Böhm 2000)
  • bei ventrikulären Extrasystolen, Tachykardien und Kammerflattern Einsatz von:
    • Magnesium 20 mval i. v. (2 mval = 1 mmol / l (Hartig 2004)
    • Phenytoin 100 mg i. v. 
    • Lidocain 100 mg i. v. 
    • Defibrillation
    • Kardioversion (Böhm 2000)
• Kalium:

Die Hyperkalämie erhöht die Gefahr eines AV- Blocks (Lemmer 2007). Deshalb sollte im Falle einer Hyperkalämieumgehend eine Antidotbehandlung mit Fab- Antikörperfragmenten (s. o.) erfolgen (Mori 2012). Falls kein Antidot zur Verfügung steht, kann die Verschiebung des Kaliums in den Intrazellularraum mit Glukose, Insulin und Bikarbonat behandelt werden (Gertsch 2007).

Bei bereits bestehenden Überleitungsstörungen ist Kalium jedoch immer kontraindiziert (Lemmer 2007). Im Falle einer Hypokaliämie sollte Kalium, außer bei bereits bestehenden Überleitungsstörungen, substituiert werden (Mori 2012).

• Calcium:

Ca2+ verstärkt die Wirkung von Digitalis und fördert somit die Toxizität. Von daher sind Calciumpräparate bei einer Digitalisintoxikation kontraindiziert. Eine bestehende Hypercalcämie sollte umgehend korrigiert werden (Karow 2021).

 

 

In älteren Studien liegt die Letalität einer Digitalisvergiftung zwischen 3 – 11 %. Bei späteren Studien verstarben 5 von insgesamt 6.612 Probanden (Rietbrock 1983).

Die letale Dosis liegt bei Digoxin bei ca. 15 mg (Gertsch 2007).

Antmann et al. (1990) zeigten in Multizenterstudien, dass sich

- 80 % der 150 Patienten vollständig erholten

- 54 % der 56 Patienten mit Herzstillstand diesen überlebten (Gertsch 2007)

 

Sehr hohe Digitalisspiegel von > 6,0 mmol / l korrelieren mit einer erhöhten Mortalität, die bei bis zu 50 % liegen kann(Gertsch 2007).

Die Mortalität von Digoxin ist bei Frauen mit Herzinsuffizienz und verminderter linksventrikulärer Funktion erhöht, bei Männern mit der selben Konstellation jedoch nicht. Es wird deshalb von Eichhorn und Gheorghiade besonders bei Frauen eine Serumkonzentration von < 1,0 mmol / l empfohlen (Gertsch 2007),

Allgemeine Info:

Pharmakodynamik

Herzglykoside haben eine positiv inotrope Wirkung, indem sie durch Hemmung der Na + / K + - ATPase zu einer Erhöhung der intrazellulären Na + - Ionenkonzentration und durch Aktivierung der sarkolemmalen Na + / Ca 2+ - ATPase Austauscher zu einer Erhöhung der Ca 2+ - Ionenkonzentration führen. 

Bei einer Digitalisvergiftung kommt es durch die Hemmung der Na + / K + - ATPase zu einer massiven Hyperkaliämie bei gleichzeitig bestehender intrazellulärer Kaliumverarmung (Böhm 2000).

Die weiteren wesentlichen Wirkungen der Herzglykoside sind ein positiv inotroper Effekt (dieser ist ausschließlich bei Patienten mit Herzinsuffizienz nachweisbar), negativ chronotroper und negativ dromotroper Effekt (Böhm 2000).

 

Indikation

Der Stellenwert zur Beurteilung einer Digitalisierung zwecks Frequenzkontrolle bei Tachyarrhythmien und bei Herzinsuffizienz wird inzwischen – insbesondere wegen der geringen therapeutischen Breite - sehr widersprüchlich diskutiert. Laut Erdmann (2016) kann eine Tachyarrhythmia absoluta bei Vorhofflimmern inzwischen durchCalciumantagonisten und Betablocker effektiver behandelt werden und für eine evidenzbasierte Herzinsuffizienz wird Digitalis heutzutage nicht mehr benötigt.

Die Indikation für Digitalis ist von daher stark eingeschränkt worden (Krakow 2021) und umfasst  nunmehr:

- seltene Fälle einer Herzinsuffizienz

- Vorhofflimmern (Pautas 2012)

Bei einer Behandlung mit Digitalis sollte Digitoxin dem Digoxin vorgezogen werden, da dieses wegen der stabileren und nierenunabhängigen Elimination auch bei Älteren und Niereninsuffizienten eingesetzt werden kann (Erdmann 2016).

 

Dosierung und Art der Anwendung

Digoxin:

Der Effekt nach einer i. v. - Gabe tritt nach 10 – 20 Minuten ein (Böhm 2000).

Digitoxin:

Der Effekt nach einer i. v. - Gabe tritt nach 30 – 40 Minuten ein (Böhm 2000).

Es gibt bislang - trotz der medizinischen Verwendung von Digitalis seit mehr als 200 Jahren - keine Dosierungsempfehlungen, die durch klinische Studien gesichert wurden (Erdmann 2016).

 

Präparate

- Digoxin: z. B. Lanicor, Novodigal

- Digitoxin: z. B. Digimerck, Digimed (Endres 2021)

- Beta- Acetyldigoxin: z. B. Novodigal

- Beta- Methyldigoxin: z. B. Lanitop (Karow 2021)

 

Bei Patienten, die mit Digoxin behandelt werden, sollte – insbesondere bei Älteren und Patienten mit Niereninsuffizienz regelmäßig der Digitalisspiegel kontrolliert werden (Bundesärztekammer 2021).

 

 

1. Böhm M et al. (2000) Referenz- Reihe Kardiologie: Herzinsuffizienz. Georg Thieme Verlag Stuttgart / New York 56 - 66
2. Bundesärztekammer (2021) Nationale Versorgungsleitlinie: Chronische Herzinsuffizienz. AWMF-Register- Nr. nvl-006 
3. Disam B (2002) Häufigkeit und Anzeichen der Digitalisintoxikation bei geriatrischen Patienten des Diakonissenkrankenhauses Mannheim 1991-1994. Inauguraldissertation im Fach Innere Medizin, Universität Heidelberg 
4. Endres S et al. (2021) Digitoxin: Wirkung und Nebenwirkung. navigator-medizin.de
5. Erdmann E et al. (1983) Therapie mit Herzglykosiden. Springer Verlag Berlin / Heidelberg / New York 111
6. Erdmann E (2016) Pharmakotherapie: Kann man Digitalis noch verordnen? Aus den heute bekannten klinischen Daten ist keine sichere Indikation für kardioaktive Glykoside mehr abzuleiten. Deutsches Ärzteblatt 4 - 6
7. Flake F et al. (2021) Notfallmedikamente. Elsevier Urban und Fischer Verlag München 46
8. Gertsch M et al. (2007) Das EKG: Auf einen Blick und im Detail. Springer Verlag Berlin / Heidelberg 563 - 565
9. Hänsel R et al. (1999) Pharmakognosie – Phytopharmazie. Springer Verlag Berlin / Heidelberg 590
10. Hartig W et al. (2004) Ernährungs- und Infusionstherapie: Standards für Klinik, Intensivstation und Ambulanz. Thieme Verlag 257
11. Hein L et al. (2020) Taschenatlas Pharmakologie. Georg Thieme Verlag Stuttgart / New York 18
12. Herold G et al. (2022) Innere Medizin. Herold Verlag 221 - 222
13. Karow T et al. (2021) Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie 2022: Vorlesungsorientierte Darstellung und klinischer Leitfaden für Studium und Praxis. Thomas Karow Verlag Kapitel 2.8 
14. Lemmer B, Brune K (2007) Pharmakotherapie: Klinische Pharmakologie. Springer Verlag Heidelberg 74
15. Mori K et al. (2012) Polymorphic ventricular tachycardia in a patient with hypertrophic cardiomyopathy and digitalis intoxication. J Cardiol Cases. (6) e166 - e169
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18. Rietbrock N, Schlepper M (2013) Gitoformat – ein nicht nierenpflichtiges Digitalisglykosid. F. Vierweg und Sohn Verlag Braunschweig / Wiesbaden 45 - 47
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