Diarrhö, chemotherapieinduzierte

Unter einer Chemotherapie können verschiedene Nebenwirkungen auftreten. Eine davon ist die Chemotherapie- induzierte Diarrhoe, die mit supportiven Maßnahmen behandelt wird (Leitlinienprogramm Onkologie 2020).

Die Chemotherapie- induzierten Diarrhoen (CID) werden nach den Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institutes (NCI) unterteilt in unterschiedliche Schweregrade:

- Grad 0: keine Diarrhoe

- Grad 1: milde Diarrhoe < 4 Stühle / d über Baseline

- Grad 2: mäßige Diarrhoe 4 – 6 Stühle / d über Baseline

- Grad 3: schwere Diarrhoe ≥ 7 Stühle / d über Baseline

- Grad 4: lebensbedrohliche Diarrhoe (Leithold 2016)

- Grad 5: Tod (jegliche tödliche Komplikation durch CID [Manski 2019])

 

- Irinotecan

Bei einer Behandlung mit dem Zytostatikum Irinotecan differenziert man zwischen 2 Formen der Diarrhoe:

- Frühe Diarrhoe:

Diese tritt innerhalb der ersten 24 h nach Verabreichung als cholinerges Syndrom auf.

- Späte Diarrhoe:

Die sog. späte Diarrhoe tritt frühestens > 24 h oder später auf. Hierbei findet sich durch den toxischen Irinotecan- Metaboliten 7- ethyl- 10- Hydroxycamtothecin (SN-38) eine direkte Schädigung der Darmmukosa (Leithold 2016).

Die Chemotherapie- induzierte Diarrhoe stellt eine häufige Nebenwirkung der Zytostatika dar. Die Inzidenz ist abhängig von der Art und Dosierung des jeweiligen Zytostatikums und kann sich bei Kombinationspräparaten potenzieren(Leithold 2016).

Eine CID Grad 3 – 4 (s. „Einteilung“) z. B. tritt bei 10 – 20 % der Patienten auf (Ghidina 2021), unter einer Therapie mit CapeIRI sogar in bis zu 47 % (Leitlinienprogramm Onkologie 2020).

Bei Target-Therapeutika ist die Inzidenz aller Schweregrade und insbesondere der Schweregrade 3 – 4 sogar signifikant höher (Leithold 2016).

Risikofaktoren sind:

- ältere Patienten (Schuler 2017)

- untergewichtige Patienten mit einem Body- Mass- Index < 18 kg / m³

- 5 % Gewichtsverlust in den letzten 3 Monaten

- simultane Radiatio im Bauch- bzw. Beckenbereich

- anamnestisch bestehende Darmdysfunktion wie z. B. Reizdarmsyndrom, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Laktoseintoleranz, Gallensäuremalabsorption, Zöliakie

- vorausgegangene Darm- OPs mit anschließender Darmdysfunktion

- Stoma

- reduzierter Performance- Status (Leitlinienprogramm Onkologie 2020)

 

 

Diarrhoen treten insbesondere auf nach chemotherapeutischer Behandlung mit:

- Antimetaboliten wie z. B. 5- Fluorouracil, Methotrexat

- Anthrazyklinen wie z. B. Doxorubicin

- Topoisomerase-I-Inhibitoren wie z. B. Irinotecan (Retz 2010).

- Target-Therapeutika wie z. B. Sunitinib, Sorafenib, Temsirolimus und Bevacizumab

Zu schweren Diarrhoen kann insbesondere die Behandlung mit 5FU- Infusionen und / oder Irinotecan führen (Kasper 2015).

 

 

Die Pathophysiologie der CID konnte bislang nicht vollständig geklärt werden. Beschrieben sind strukturelle Veränderungen der Darmmukosa mit inflammatorischen Ulzerationen und Atrophie des Epithels samt Gefäßschädigungen sowie funktionale Einschränkungen der Darmtätigkeit mit erhöhter Darmmobilität, verminderter Immunfunktion, Veränderungen der natürlichen Darmflora und ein veränderter Metabolismus von Bilirubin, Cholesterol, Fettsäuren, Gallensäuren, Muzinen, Pankreasenzymen und Steroidhormonen (Leithold 2016).

Die Pathogenese der akut einsetzenden Diarrhoe unter Irinotecan ist eine andere. Sie wird aber bislang laut Keefe and Anthony 2008 nicht ausreichend verstanden (Leitlinienprogramm Onkologie 2020)

 

 

CIDs können unmittelbar nach der Infusion auftreten oder bis zu 48 – 72 h verspätet (Kasper 2015).

• gehäuftes Absetzen dünnflüssiger Stühle mit erhöhtem Stuhlvolumen (> 500 g / d
• Blut- und / oder Schleimabgänge
• Koliken im Bereich des Abdomens
• reduzierte Lebensqualität
• Fatigue (Leithold 2016)
• nächtliche Diarrhoen (s .a.)
• Fieber
• Übelkeit
• Erbrechen
• cholinerges Syndrom während einer Irinotecan- i. v. Therapie tritt bei 9 % der Patienten auf und äußert sich in:
  • verstärkter Schweißbildung
  • abdominellen Krämpfen
  • Erbrechen
  • wässriger Diarrhoe
  • Bradykardie (Leitlinienprogramm Onkologie 2020)

 

 

Generell finden sich bei einer Diarrhoe – ohne vorangegangene Chemotherapie - nur in ca. 1,5 – 5 % der Fälle ein Erregernachweis. Unter der Chemotherapie dürfte die Zahl noch niedriger sein. Da unter der Zytostase eine gewisse Abwehrschwäche besteht, sollten dennoch Standardstuhlkulturen untersucht werden auf:

- Campylobacter

- Salmonellen

- Shigellen

- Yersinien

In besonders schweren Fällen sollte auch auf fakultativ enteropathogene Erreger untersucht werden wie z. B. 

- Pseudomonas spp.

- Aeromonas spp.

- toxinbildende Clostridium perfringens-, Staphylococcus aureus- oder Klebsiella oxytoca- Stämme 

Bei blutigen Diarrhoen auch auf 

- EHEC

- und insbesondere Clostridium- difficile (Kultur plus Toxinnachweis)

Bei stark immunsupprimierten Patienten sollte die Untersuchung außerdem noch folgende Viren umfassen:

- Adenoviren

- Astroviren

- Noroviren

- Rotaviren (Leitlinienprogramm Onkologie 2020).

 

 

Abdominelle Sonographie

Hierbei können Verdickungen der Darmwand, Infektionsfoci etc. nachweisbar sein (Leitlinienprogramm Onkologie 2020).

 

Computertomographie

Eine CT kann bei klinischen Zeicheneiner peritonealen Reizung wie z. B. Abwehrspannung und Loslassschmerz erforderlich werden, um Komplikationen frühzeitig zu erfassen (Leitlinienprogramm Onkologie 2020).

 

Endoskopie

Endoskopische Untersuchungen werden erst bei persistierenden und zunehmenden Beschwerden empfohlen (Leitlinienprogramm Onkologie 2020).

 

 

Unter einer CID kann es laborchemisch zu folgenden Veränderungen kommen:

- Elektrolytentgleisung

- Neutropenie

- Hypovolämie 

Bei Auftreten von Fieber sollten außerdem Blutkulturen untersucht werden (Leitlinienprogramm Onkologie 2020)

Differentialdiagnostische Untersuchungen sind nur dann angezeigt, wenn der Patient folgende Symptome zeigt:

- besonders schwere und anhaltende Diarrhoen

- Steatorrhoe

- Fieber

- Blutbeimengungen

- Neutropenie

- anamnestisch bekannte Diarrhoe anderer Genese

- zusätzliches Auftreten anderer Symptome, die sich nicht zwanglos durch die Chemotherapie erklären lassen (Leitlinienprogramm Onkologie 2020)

• paralytischer Ileus 
• toxische Todesfälle durch
  • Bikarbonatverlust
  • Dehydratation
  • Hypokaliämie
  • metabolische Azidose 
  • septisch bedingte generalisierte Stoffwechselentgleisungen (Caspary 1999)
• Perforation der Darmwand
• Enterokolitis (Leitlinienprogramm Onkologie 2020)

 

 

Vor Beginn der Chemotherapie sollten die Stuhlgewohnheiten des Patienten zur Erfassung der Baseline gezielt erfragt werden (Leitlinienprogramm Onkologie 2020).

Leichte Fälle einer Chemotherapie- induzierten Diarrhoe können i. d. R. ambulant behandelt werden (Schuler 2017). Schwere Fälle hingegen sollten i. d. R. stationär behandelt werden (Herold 2022). Wichtig sind eine ausgeglicheneFlüssigkeits- und Elektrolytzufuhr, die ggf. i. v. Infusionen erforderlich macht (Kasper 2015).

Medikamentös kann man einsetzen:

- Loperamid:

Loperamid stellt die erste Therapieoption bei Diarrhoen der Schweregrade 1 - 2 dar (Leithold 2016). 

Dosierungsempfehlung: Der Patient sollte nach dem erstem Auftreten des ersten Durchfalls 4 mg erhalten, anschließend alle 2 h 2 mg. Die Tagesgesamtdosis von 16 mg sollte dabei aber nicht überschritten werden. Wenn über 12 Stunden kein loser Stuhl mehr aufgetreten ist, kann Loperamid abgesetzt werden (Kasper 2015). Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass diese Dosierung die Dosis gemäß der Fachinformation überschreitet (Leitlinienprogramm Onkologie 2020).

 

- Somatostatin- Analogon:

Sollte der Patient nicht auf Loperamid ansprechen (Leithold 2016) oder liegt eine schwere Verlaufsform ab Grad 3 vor (Leitlinienprogramm Onkologie 2020), sollte (alternativ) ein Somatostatin- Analogon wie z. B. Octreotid gegeben werden. Eine evidenzbasierte Empfehlung ist allerdings nicht möglich, da sich die Studienlage bislang uneinheitlich darstellt (Leitlinienprogramm Onkologie 2020).

Dosierungsempfehlung: Die Dosis liegt bei 100 – 150 mcg (Kasper 2015).

 

- Tinctura opii:

Alternativ können auch opiathaltige Präparate eingesetzt werden (Kasper 2015).

Dosierungsempfehlung: Tinctura opii 0,6 – 1,2 ml oral bis zu 3 x / d (Leitlinienprogramm Onkologie 2020)

 

- Anticholinerge Substanzen:

Die unter einer Behandlung mit Irinotecan früh auftretenden cholinergen Diarrhoen sprechen am besten auf anticholinerge Substanzen wie z. B. Atropin s. c. an (Herold 2022). Da keine randomisierten therapeutischen Studien vorliegen, wird die Therapie mit Atropin laut Leitlinienprogramm Onkologie (2020) nicht empfohlen.

 

- Antibiotika:

Antibiotika sollten ausschließlich bei einem entsprechenden Erregernachweis verordnet werden (Leitlinienprogramm Onkologie 2020).

 

- Therapie der refraktären CID:

Bislang existieren keine randomisierten therapeutischen Interventionsstudien. Benson, Ajani et al. publizierten im Jahre 2004 einen pragmatischen Algorithmus, der bis heute gängiger Expertenkonsensus ist. 

Wenn unter der o. g. Behandlung kein Sistieren der Diarrhoen erreicht werden kann, sollte eine Salvage- Therapie erfolgen. Diese umfasst neben dem Elektrolyt- und Flüssigkeitsausgleich folgende Medikamente:

 

- Octreotid (Off- Label- Use):

Bei Octreotid handelt es sich um einen Wirkstoff aus der Gruppe der Somatostatin- Analoga (Wehling 2005). 

Dosierungsempfehlung: 3 x / d 100 – 150 mcg s. c.

Dosiseskalation 3 x / d 500 mcg s. c. (Leitlinienprogramm Onkologie 2020)

 

- Codein (Off- Label- Use):

Dosierungsempfehlung: Bis zu 4 x / d 15 – 60 mg (Leitlinienprogramm Onkologie 2020)

 

- Budesonid (Off- Label- Use):

Hierbei handelt es sich um ein topisches Steroid (Vetter 2001).

Dosierungsempfehlung: 1 x / d 9 mg (Leitlinienprogramm Onkologie 2020)

 

- Racecadotril:

Es handelt sich hierbei um einen Enkephalinase- Inhibitor (WHO 2007)

Dosierungsempfehlung: 3 x / d 100 mg (Leitlinienprogramm Onkologie 2020)

 

- Orales Aminoglykosid (Off- Label- Use):

Hierzu zählt das Paromomycin (Adam 2009).

Dosierungsempfehlung: 500 mg p. o. 3 x / d (Caspary 2006)

 

- Tinctura opii:

Opiathaltige Präparate können ebenfalls eingesetzt werden (Kasper 2015).

Dosierungsempfehlung: Tinctura opii 0,6 – 1,2 ml oral bis zu 3 x / d (Leitlinienprogramm Onkologie 2020)

 

 

Die CID kann, insbesondere bei Patienten mit kolorektalem Karzinom und gleichzeitiger Radiatio in bis zu 50 % der Fälle schwer bzw. lebensbedrohlich verlaufen. 

Unbehandelt kann es zu schweren Flüssigkeits- und Elektrolytverlusten mit Dehydratation und Mangelernährung kommen, was die Morbidität und Mortalität bei Malignomen insgesamt erhöht (Leithold 2016). 

 

 

Der Patient sollte vor Beginn der Chemotherapie über die Möglichkeit einer Chemotherapie- induzierten Diarrhoe hingewiesen werden, damit entsprechende Maßnahmen frühzeitig erfolgen können (Schuler 2017).

Prävention:

Bislang ist keine Substanz bekannt, die uneingeschränkt präventiv zur Vermeidung von Chemotherapie- induzierter Diarrhoe empfohlen werden kann. Lediglich bei Immunsupprimierten hat sich der Einsatz von Pro- bzw. Synbiotika als günstig erwiesen (Leithold 2016 / (Leitlinienprogramm Onkologie 2020):

In einer Studie aus dem Jahre 2021 von Ghidini wird eine einmonatige Behandlung mit Probiotika vor Beginn der Chemotherapie empfohlen, die dann unter der Chemotherapie weitergeführt werden sollte. Dabei zeigte sich eine Verringerung des Auftretens schwerer Diarrhoen Grad 3 oder 4 (0 % bei Probiotika gegenüber 17,4 % bei Placebo, p = 0,11). Außerdem kam zu einer Verringerung des Auftretens von Durchfall insgesamt (39,1 % bei Probiotika gegenüber 60,9 % bei Placebo, p = 0,24). Zusätzlich wurde ebenso die Häufigkeit von Enterokolitis reduziert (0 % unter Probiotika vs. 8,7 % unter Placebo).

Dennoch kann der Einsatz von Probiotika nicht eindeutig ausgesprochen werden, da die Studien heterogen waren, unterschiedliche Bakterienstämme und Bakteriendosen verwendeten und die Häufigkeit von Diarrhoen je nach zusätzlichem Einsatz von Chirurgie, CT, RT oder einer Kombination davon variierten (Ghidini 2021).

 

 

1. Adam D, Bodmann K F, Elies W et al. (2009) Orale Antibiotika in Klinik und Praxis: Praxisorientierte Empfehlungen zu Antibiotika- Therapie leichter bis mittelschwerer Infektionen bei Erwachsenen im ambulanten und stationären Bereich. Springer Verlag Heidelberg 47
2. Caspary W F, Stein J (1999) Darmkrankheiten: Klinik, Diagnose und Therapie. Springer Verlag Heidelberg / Berlin 383 – 385
3. CasparyW F, Kist M, Stein J (2006) Infektiologie des Gastrointestinaltraktes Springer Verlag Heidelberg 333
4. Ghidina M et al. (2021) Lactobacillus Kefiri LKF01 (Kefibios ®) for Prevention of Diarrhoea in Cancer Patients Treated with Chemotherapy: A Prospective Study. Nutrients 13 (2) 385
5. Herold G et al. (2022) Innere Medizin. Herold Verlag 124 
6. Kasper D L et al. (2015) Harrison‘s Principles of Internal Medicine. Mc Graw Hill Education 103e- 25, 103e- 26 
7. Leithold C (2016)  Systematischer Review zur Prävention und Therapie der Tumortherapie-induzierten Diarrhoe. Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Doktor rerum medicarum (Dr. rer. medic.) für das Fachgebiet Gesundheits- und Pflegewissenschaften, vorgelegt der Medizinischen Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg 129 - 149
8. Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen - Langversion 1.3, 2020,  AWMF Registernummer: 032/054OL, https://www.leitlinienprogramm- onkologie.de/leitlinien/supportive-therapie/ (Zugriff am 16.04.2022)
9. Manski D (2019) Das Urologielehrbuch. Dirk Manski Verlag 202
10. Retz, M., Gschwend, J. (2010) Supportivtherapie bei Diarrhoe. In: Medikamentöse Tumortherapie in der Uroonkologie. Springer Verlag Berlin / Heidelberg. https://doi.org/10.1007/978-3-642-10381-0_11
11. Schuler U, Wedding U (2017) Tumortherapie- induzierte Diarrhoe. Focus Onkologie (20) 42 – 45 
12. Vetter C (2001) Budenosid: Topisches Steroid wirkt auch bei Diarrhoe. Dtsch Arztebl 98 (25) A- 1705 / B- 1445 / C- 1345
13. Wehling M et al. (2005) Klinische Pharmakologie. Georg Thieme Verlag Stuttgart / New York 299
14. WHO (2007) WHO Technical Report Series: The Selection and Use of Essential Medicines. Report of the Expert Commitee. WHO Library Cataloguing in Publication Data 95