Crigler-Najjar-Syndrom E80.5

John Fielding Crigler, US-amerikanischen Pädiater

Angeborene Störung im Stoffwechsel des Bilirubins. Der Ikterus resultiert aus einer Konzentrationserhöhung von unkonjugiertem Bilirubin im Blut.                  

2 Formen des Crigler-Najjar-Syndroms werden unterschieden:

• Crigler-Najjar-Syndrom Typ 1 (CN-1); autosomal-rezessive Vererbung
• Crigler-Najjar-Syndrom Typ 2 (CN 2 =  Arias Syndrom); autosomal-dominant Vererbung

Inzidenz: 0.6-1.0/1 000 000 Neugeborene; m>w (Maruo Y et al. (2016)

Dem Crigler-Najjar-Syndrom liegen erbliche Gendefekte im UGT1A1-Gen auf Chromosom 2 mit gänzlich fehlender oder minimaler Aktivität der Bilirubin-UDP-Glukuronyltransferase zugrunde. In einer größeren Serie war nachweisbar, dass bei 78.5% der Patienten multiple Mutationen nachweisbar sind (Maruo Y et al. 2016).

Beim Crigler-Najjar-Syndrom Typ 2  besteht eine Restaktivität der UDP-Glukuronyltransferase von etwa 10 %.

Je nach Form und Ausmaß der Mutation ist die Glukuronidierung von Bilirubin, Steroidhormonen (v.a. Östrogen) und Medikamenten gestört.

Crigler-Najjar-Syndrom 1: Kernikterus bereits nach der Geburt. Unkonjugiertes Bilirubin ist exzessiv erhöht (> 20 mg/dl).

Transaminasen, Gamma-GT, AP) sind normwertig; Leberbiospie: unauffällige Histologie. Die Gallenflüssigkeit ist fast farblos. Die Enzyme der Glukuronidierung lassen sich bei diesem Typ auch durch die Gabe von potenten Enzyminduktoren (Phenobarbital, Rifampicin) nicht induzieren. Angehäuftes Bilirubin wird nur langsam metabolisiert und in zu geringem Umfang fäkal eliminiert. Im Urin ist kein Urobilinogen nachweisbar (Ebrahimi A et al. 2018).

Crigler-Najjar-Syndrom 2: Unkonjugiertes Bilirubin nicht so exzessiv erhöht (6-20 mg/dl) wie bei Typ1. Durch eine Enzyminduktion mittels Phenobarbital können Werte auf 3-5 mg/dl erreicht werden. Wie beim CN-1 sind auch beim CN-2 die sonstigen Leberparameter und die Histologie unauffällig.

Die Therapie richtet sich nach Typ und Schweregrad der Erkrankung. Insbesondere bei einem CN-1 ist die schnelle Einleitung einer Therapie äußerst wichtig.

Therapie des CN-1: Die konservative Therapie des Crigler-Najjar-Syndrom Typ 1 beruht auf 3 Ansätzen:

• Phototherapie (dadurch wird Bilirubin wasserlöslich)
• Gabe von Tinprotoporphyrin, einem Hemmer der Häm-Oxygenase (schwächt Bilirubinerhöhungen ab)
• Gabe von Calciumcarbonat und Calciumphosphat (steigert die Sekretion von unkonjugiertem Bilirubin in den Darm) Durch diese Therapieansätze kann die Lebenserwartung verlängert und das Eintreten neurologischer Komplikationen verzögert werden.

Die wichtigste Therapieoption ist die Lebertransplantation; sie ist möglichst frühzeitig anzustreben.

Experimentell: 

• Allogene Transplantation von Hepatozyten.
• Gentherapie: gentherapeutische Ansätze sind in der präklinischen Entwicklung; Gentransfervektoren unter Verwendung von rekombinanten Viren, wie Adenoviren, wurden erfolgreich beim Transfer des UGT1A1-Gens in die Leber des Gunn-Rattenmodells des ZNS angewendet (Ebrahimi A et al. 2018).

Die Therapie des CN-2 erfolgt durch die einmal tägliche Gabe von Phenobarbital. Alternativ ist auch Rifampicin möglich. Durch die Induktion der enzymatischen Aktivität kann die Bilirubinkonzentration im Plasma auf unbedenkliche Werte gesenkt werden.

Das Crigler-Najjar-Syndrom Typ 1 manifestiert sich unmittelbar nach der Geburt durch eine exzessive Hyperbilirubinämie mit ausgeprägtem Haut- und Sklerenikterus, die unbehandelt zu einem Kernikterus mit gravierenden neurologischen Schäden führt. Daher versterben betroffene Patienten unbehandelt (ohne Lebertransplantation) bereits in der frühen Kindheit.

Das Crigler-Najar-Syndrom Typ 2 hat eine bessere Prognose. Ein Kernikterus ist selten, die störende Symptomatik eines Hautikterus und deutlichem Pruritus schränken die die Lebensqualität der Betroffenen jedoch deutlich ein.

Bei dem Syndrom bestehen keinerlei Zeichen für eine Hämolyse.

1. Ebrahimi A et al. (2018) Crigler-Najjar Syndrome: Current Perspectives and the Application of Clinical Genetics. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 18:201-211.
2. Maruo Y et al. (2016) Genotype of UGT1A1 and phenotype correlation between Crigler-Najjar syndrome type  II and Gilbert syndrome.J Gastroenterol Hepatol. 2016 Feb;31(2):403-8.
3. Rowland A et al. (2013) The UDP-glucuronosyltransferases: their role in drug metabolism and detoxification. Int J Biochem Cell Biol 45:1121-1132.