cGAS–STING-Signalweg

Der cGAS–STING-Signalweg ist ein zentraler Signalweg bei der angeborenen Immunantwort auf zytosolische DNA, z. B. durch Virusinfektionen oder DNA-Schäden wie sie z. B. durch UV-Strahlung entstehen können. cGAS erkennt zytosolische DNA.

cGAS (cyclic GMP-AMP synthase) ist ein zytosolischer DNA-Sensor, erkennt zytosolische DNA. Normalerweise befindet sich DNA nur im Zellkern oder in Mitochondrien. Fremde oder fehlplatzierte DNA im Zytosol wird als Gefahr für die zelluläre Integrität erkannt. cGAS bindet an diese zytosolische Doppelstrang-DNA (dsDNA) – unabhängig von Sequenz, aber abhängig von der Länge (>40 bp besonders effizient).

Synthese des Second Messenger „cGAMP“: Nach Bindung an DNA wird cGAS enzymatisch aktiv. Es katalysiert die Bildung von zyklischem GMP-AMP (cGAMP) aus GTP und ATP. cGAMP ist ein zyklisches Dinukleotid und dient als Second Messenger.

Der cGAS-STING-Signalweg hat nicht nur eine antivirale Funktion. Er spielt auch eine Rolle bei:

• Autoimmunität (z. B. Aicardi–Goutières-Syndrom)
• Tumorimmunität und bei der
• UV-induzierten DNA-Schadensantwort

Aktivierung von STING: cGAMP bindet an STING (STING = Stimulator of Interferon Genes). STING ist ein Adapterprotein im Endoplasmatischen Retikulum (ER) (Burdette DL et al. 2011). Diese Bindung führt zu einer Konformationsänderung des STING-Proteins und zu seiner Aktivierung. Aktiviertes STING transloziert vom Endoplasmatischen Retikulum über den Golgi-Apparat in den perinukleären Bereich.

Signalweiterleitung (Phosphorylierungskaskade): Im Golgi-Apparat rekrutiert STING die Kinase TBK1 (TANK-binding kinase 1). Aktivierte TBK1 phosphoryliert STING und den Transkriptionsfaktor IRF3 (Interferon Regulatory Factor 3). Das nunmehr phosphorylierte IRF3-Protein dimerisiert, transloziert in den Zellkern und aktiviert die Transkription von Typ-I-Interferonen (IFN-beta, IFN-alpha). Bei einem sehr starken STING-Signal kann auch eine Apoptose der Zelle ausgelöst werden (Ishikawa H et al. 2008).

Immunantwort: Typ-I-Interferone werden sezerniert und binden an IFNAR-Rezeptoren auf benachbarten Zellen. Damit wird eine Jak-STAT-Signalkaskade ausgelöst, was eine Expression von zahlreichen ISGs (Interferon-stimulated genes) zur Folge hat. Diese Gene bzw. ihre Genprodukte verstärken die antivirale Abwehr, fördern Apoptose und die Antigenpräsentation.

Weiterhin kann STING auch NF-kappaB aktivieren wodurch entzündliche Zytokine wie z. B. Interleukin-6 oder TNF-alpha freigesetzt werden.

1. Burdette DL et al. (2011) STING is a direct innate immune sensor of cyclic di-GMP. Nature 478(7370):515-518.
2. David C et al. (2022) Lung Inflammation in STING-Associated Vasculopathy with Onset in Infancy (SAVI). Cells 11:318.
3. Domizio JD et al. (2022) The cGAS-STING pathway drives type I IFN immunopathology in COVID-19. Nature 603(7899):145-151.
4. Ferguson PJ (2008) Neutrophil dysfunction in a family with a SAPHO syndrome-like phenotype. Arthritis Rheum 58: 3264-3269
5. Frémond ML et al.(2021) Overview of STING-associated vasculopathy with onset in infancy (SAVI) among 21 patients. J Allergy Clin Immunol Pract. 9: 803-818.
6. Ishikawa H et al. (2008) STING is an endoplasmic reticulum adaptor that facilitates innate immune signalling. Nature 455(7213):674-678