TBK1-Gen

Das TBK1Gen (TBK1 steht für TANK-Bindungskinase 1) ist ein Protein-kodierendes Gen, das auf Chromosom 12q14.2 lokalisiert ist. Zu den mit diesem Gen verbundenen molekulare Aktivitäten gehören die Bindung von Nukleinsäuren und die Proteinkinaseaktivität. ZU den mit dem TKK1-Gen verbundenen Signalwege gehören die Toll-like-Rezeptor-7/8-Kaskade (TLR7/8) sowie zytosolische Sensoren für pathogenassoziierte DNA. Ein wichtiger Paralog dieses Gens ist das IKBKE-Gen.

Das TBK1-Gen kodiert eine gleichnamige Kinase, eine Serin/Threonin-Kinase, die eine wesentliche Rolle bei der Regulierung von Entzündungsreaktionen auf Fremdstoffe spielt (Pomerantz JL et al. 1999; Fitzgerald KA et al. 2003). Nach Aktivierung von Toll-ähnlichen Rezeptoren durch virale oder bakterielle Komponenten verbindet sich mit TRAF3 und TANK und phosphoryliert die Interferon-regulatorischen Faktoren (IRFs) IRF3 und IRF7 sowie DDX3X (Mori M et al. 2004). Diese Aktivität ermöglicht eine nachfolgende Homodimerisierung und Kerntranslokation der IRFs, was zur transkriptionellen Aktivierung proinflammatorischer und antiviraler Gene einschließlich IFNA und IFNB führt (Fitzgerald KA et al. 2003) Um einen solchen antiviralen Zustand herzustellen, bildet TBK1 mehrere verschiedene Komplexe, deren Zusammensetzung von der Art der Zelle und den zellulären Reizen abhängt.

Die TBK!-Kinase spielt eine Schlüsselrolle bei der Aktivierung von IRF3 und wirkt, indem es zunächst die angeborenen Adapterproteine MAVS, STING1 und TICAM1 an ihrem pLxIS-Motiv phosphoryliert, was zur Rekrutierung von IRF3 führt und IRF3 dadurch für die Phosphorylierung durch TBK1 lizenziert. Phosphoryliertes IRF3 löst sich von den Adapterproteinen, dimerisiert und gelangt dann in den Zellkern, um die Expression von Interferonen zu induzieren (PubMed:25636800). So können mehrere Gerüstmoleküle, darunter FADD, TRADD, MAVS, AZI2, TANK oder TBKBP1/SINTBAD, in die TBK1-haltigen Komplexe rekrutiert werden. Unter bestimmten Bedingungen fungiert es als NF-kappa-B-Effektor, indem es den NF-kappa-B-Inhibitor alpha/NFKBIA, IKBKB oder RELA phosphoryliert, um NF-Kappa-B in den Zellkern zu transportieren. Beschränkt die bakterielle Vermehrung durch Phosphorylierung des Autophagie-Rezeptors OPTN/Optineurin auf „Ser-177“, wodurch die LC3-Bindungsaffinität und die antibakterielle Autophagie erhöht werden. Phosphoryliert die SMCR8-Komponente des C9orf72-SMCR8-Komplexes und fördert so die Reifung von Autophagosomen . Phosphoryliert die ATG8-Proteine MAP1LC3C und GABARAPL2 und verhindert so deren Delipidierung und vorzeitige Entfernung aus entstehenden Autophagosomen.

Scheint eine Rolle bei der Regulierung des Energiehaushalts zu spielen, indem es einen Zustand chronischer, niedriggradiger Entzündung bei Fettleibigkeit aufrechterhält, was sich negativ auf die Insulinsensitivität auswirkt (durch Ähnlichkeit). Verringert die retrovirale Knospung durch Phosphorylierung des endosomalen Sortierkomplexes, der für die Transport-I (ESCRT-I)-Untereinheit VPS37C erforderlich ist. Phosphoryliert das P-Protein des Borna-Virus (BDV). Spielt eine wesentliche Rolle bei der TLR3- und IFN-abhängigen Kontrolle von HSV-1- und HSV-2-Infektionen im zentralen Nervensystem. Wirkt je nach Kontext sowohl als positiver als auch als negativer Regulator des mTORC1-Komplexes: Aktiviert mTORC1 als Reaktion auf Wachstumsfaktoren durch Katalysieren der Phosphorylierung von MTOR, während es den mTORC1-Komplex durch Fördern der Phosphorylierung von RPTOR begrenzt.

Wirkt als positiver Regulator des mTORC2-Komplexes, indem es die Phosphorylierung von MTOR vermittelt, was zu einer erhöhten Phosphorylierung und Aktivierung von AKT1 führt. Phosphoryliert und aktiviert AKT1 (Xie X et al.2011). Die Kinase ist  beteiligt an der Regulation des TNF-induzierten RIPK1-vermittelten Zelltods, wahrscheinlich über die CYLD-Phosphorylierung, die wiederum den Ubiquitinierungsstatus von RIPK1 steuert. Beteiligt sich auch an der Differenzierung von follikulären regulatorischen T-Zellen (Treg) zusammen mit dem Rezeptor ICOS.

Zu den mit TBK1 verbundenen Krankheiten gehören akute infektionsbedingte Enzephalopathie 8 und frontotemporale Demenz und/oder amyotrophe Lateralsklerose 4.

1. Buss H et al. (2004) Constitutive and interleukin-1-inducible phosphorylation of p65 NF-{kappa}B at serine 536 is mediated by multiple protein kinases including I{kappa}B kinase (IKK)-{alpha}, IKK{beta}, IKK{epsilon}, TRAF family member-associated (TANK)-binding kinase 1 (TBK1), and an unknown kinase and couples p65 to TATA-binding protein-associated factor II31-mediated interleukin-8 transcription. J Biol Chem 279:55633-43.
2. Fitzgerald KA et al. (2003) IKKepsilon and TBK1 are essential components of the IRF3 signaling pathway. Nat Immunol 4:491-496.
3. Mori M et al. (2004) Identification of Ser-386 of interferon regulatory factor 3 as critical target for inducible phosphorylation that determines activation. J Biol Chem 279:9698-9702.
4. Pomerantz JL et al. (1999) NF-kappaB activation by a signaling complex containing TRAF2, TANK and TBK1, a novel IKK-related kinase. EMBO J 18:6694-704.
5. Xie X et al.(2011) IkappaB kinase epsilon and TANK-binding kinase 1 activate AKT by direct phosphorylation. Proc Natl Acad Sci U S A 108):6474-659