Cernunnos-XLF-Mangel D81.0

Sehr seltener, autosomal-rezessiver Cernunnos-XLF-Mangel (Mutation im NHEJ1-Gen) der sich als "Kombinierter Immundefekt"  manifestiert. Er ist gekennzeichnet durch:

• Mikrozephalie, Wachstums-Verzögerung und T- und B-Zell-Lymphopenie
• sowie
• durch eine erhöhte Sensitivität gegenüber ionisierender Strahlung.

Die Prävalenz ist nicht bekannt. Bisher wurden <10 Fälle beschrieben.

Ursache dieser Krankheit sind Mutationen im NHEJ1 (auch als Cernunos – Gen benannt)-Gen das auf Chromosom 2q35 lokalisiert ist. Der daraus resultierende Defekt von Cernunnos/XLF, einem zentralen Protein im Non-homologous end-joining (NHEJ)-Prozess, beeinträchtigt den wichtigsten DNA-Reparaturmechanismus bei Doppelstrang-Brüchen.

Im Kindesalter bestehen retardiertes Wachstum, Mikrozephalie, Urogenital- und Knochenfehlbildungen, Dysmorphien (z.B. 'vogelähnliches' Gesicht) und Merkmale des „Kombinierten Immundefektes mit rezidivierenden opportunistischen viralen und bakteriellen Infektionen. Bei einigen Patienten ist eine Autoimmun-Zytopenie nachweisbar (Anämie und Thrombozytopenie). Die Patienten haben eine Reihe klinischer Symptome mit dem Nijmegen breakage-Syndrom und dem LIG 4-Mangel gemeinsam.

Die Diagnose basiert auf der Gesamtheit der klinischen Symptome und dem Nachweis einer B- und T-Zell-Lymphozytopenie mit normaler Anzahl von Natural Killer (NK)-Zellen. An Fibroblasten ist eine erhöhte Strahlensensitivität nachweisbar.

Differentialdiagnosen sind Nijmegen Breakage-Syndrom und das LIG4-Syndrom.

Die Behandlung besteht in antibiotischer Behandlung der Infektionen, Ersatz von Immunglobulin, antivirale Prophylaxe und Transplantation von allogenen hämatopoetischen Stammzellen (HSCT). Bei der Vorbereitung der Patienten sollte Strahlentherapie vermieden werden (erhöhte Strahlensensitivität).

Unbehandelt führt die Immunschwäche zu schweren Infektionen, Sepsis und frühem Tod.

Ahnesorg P et al. (2006) XLF interacts with the XRCC4-DNA ligase IV complex to promote DNA nonhomologous end-joining. Cell 124: 301-313.

Buck D et al. (2006) Cernunnos, a novel nonhomologous end-joining factor, is mutated in human immunodeficiency with microcephaly. Cell 124: 287-299.

Callebaut I et al. (2006) Cernunnos interacts with the XRCC4-DNA-ligase IV complex and is homologous to the yeast nonhomologous end-joining factor Nej1. J Biol Chem 281: 13857-13860.

Dai Y et al. (2003) Nonhomologous end joining and V(D)J recombination require an additional factor. Proc. Nat. Acad. Sci. 100: 2462-2467.