CCR5-Gen

Das CCR5-Gen  (CCR5 steht für: C-C Motif Chemokine Receptor 5) ist ein Protein-kodierendes Gen das auf Chromosom 3p21.31 lokalisiert ist. Ein wichtiger Paralog dieses Gens ist CCR2.

Das CCR5-Gen kodiert ein Mitglied der Beta-Chemokin-Rezeptorfamilie, bei dem es sich voraussichtlich um ein „Sieben-Transmembran-Protein“ handelt, das den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren ähnelt. Das CCR5-Gen befindet sich in der Chemokin-Rezeptor-Gencluster-Region. Ein allelischer Polymorphismus in diesem Gen führt sowohl zu funktionalen als auch zu nicht funktionalen Allelen; das Referenzgenom stellt das funktionale Allel dar. Für dieses Gen wurden zwei Transkriptvarianten gefunden, die dasselbe Protein kodieren.

Das von diesem Gen kodierte Rezeptorprotein wird von T-Zellen und Makrophagen exprimiert und ist als wichtiger Korezeptor für das Eindringen von Makrophagen-tropischen Viren, einschließlich HIV, in Wirtszellen bekannt. Defekte Allele dieses Gens wurden mit der Resistenz gegen HIV-Infektionen in Verbindung gebracht. Zu den Liganden dieses Rezeptors gehören das Monozyten-chemoattraktive Protein 2 (MCP-2), das Makrophagen-inflammatorische Protein 1 alpha (MIP-1 alpha), das Makrophagen-inflammatorische Protein 1 beta (MIP-1 beta) und das regulierte, bei Aktivierung normaler T-Zellen exprimierte und sezernierte Protein (RANTES). Die Expression dieses Gens wurde auch in einer Promyeloblasten-Zelllinie nachgewiesen, was darauf hindeutet, dass dieses Protein eine Rolle bei der Proliferation und Differenzierung der Granulozytenlinie spielen könnte.

Das kodierte Protein fungiert als Rezeptor für eine Reihe von entzündungsfördernden CC-Chemokinen, darunter CCL3/MIP-1-alpha, CCL4/MIP-1-beta und RANTES. Es leitet anschließend ein Signal durch Erhöhung des intrazellulären Calciumionenspiegels weiter. Das Rezeptorprotein kann eine Rolle bei der Kontrolle der Proliferation oder Differenzierung der granulozytären Linie spielen. Es beteiligt sich an der T-Lymphozyten-Migration zum Infektionsort, indem es als chemotaktischer Rezeptor fungiert (Sharapova TN et al. 2018).

Eine weitere wichtige Entdeckung war, dass Mitglieder der Chemokinrezeptorfamilie als Kofaktoren für den Eintritt von HIV in Zellen dienen. Schon frühzeitig wurde entdeckt, dass allelische Polymorphismen im CCR5-Gen, das für den CCR5-Chemokinrezeptor kodiert, einen wesentlichen Einfluss auf die HIV-Anfälligkeit und den Krankheitsverlauf von HIV-Infektionen ausübt. Das CCR5- Protein wirkt als Corezeptor (CD4 ist der primäre Rezeptor) des Human Immunodeficiency Virus-1/HIV-1 (McNicholl JM et al. 1997).

Gentherapieansätze, bei denen hämatopoetische Stammzellen zur Erzeugung eines HIV-resistenten Immunsystems verwendet werden, haben sich in der Vergangenheit als erfolgreich erwiesen. Hierbei hat sich die Deletion des HIV-Corezeptors CCR5 als eine praktikable Strategie erwiesen. Eine Gefahr dabei ist ein Korezeptor-Wechsel zu CXCR4 (Mehmetoglu-Gurbuz T et al. 2021).

Erst unlängst wurde bekannt, dass ein chinesischer Biophysiker mittels Cripr-Technik eine vererbbare Mutation im CCR5-Gen herbeiführte. Damit sollten die inzwischen geborenen Zwillinge und mögliche Nachkommen von ihnen, resistent gegen das Hi-Virus werden. Was tatsächlich eintrat war bei beiden Mädchen ein genetischer Mosaizismus. Einige Körperzellen der Zwillinge enthalten die beabsichtigte genetische Mutation andere hingegen nicht. Zudem traten ungewollte Target-Effekte auf, das heißt genetische Veränderungen die das Ziel-Gen sondern anderen DNA-Abschnitten betrafen.

1. Mehmetoglu-Gurbuz T et al. (2021) Combination gene therapy for HIV using a conditional suicidal gene with CCR5 knockout. Virol J 18:3
2. McNicholl JM et al. (1997) Host genes and HIV: the role of the chemokine receptor gene CCR5 and its allele. Emerg Infect Dis 3:261-271.
3. Sharapova TN et al. (2018) Tag7-Mts1 Complex Induces Lymphocytes Migration via CCR5 and CXCR3 Receptors. Acta Naturae 10:115-120.)