Calpaine

Calpaine sind eine Klasse intrazellulärer, Calcium-abhängiger Cystein (Cys)-Proteasen. Unter physiologischen Bedingungen wird die Calpain-Aktivierung durch transiente und lokalisierte Kalziumflüsse aus extrazellulären oder intrazellulären Kalziumspeichern reguliert. Beim Menschen gibt es 16 Calpain-Proteasen, die aufgrund ihres Expressionsprofils oder ihrer Domänenstruktur in verschiedene Gruppen eingeteilt werden (Ono Y et al. 2012).

 Unter ihnen ist Calpain-14 (CAPN14) ein vergleichsweise neuer klassischer Vertreter der Calpaine, der bis zu unserer jüngsten Entdeckung, dass er ätiologisch mit eosinophiler Ösophagitis (EoE) assoziiert ist, relativ unerforscht war (Kottyan LC et al. 2014; Sleiman PMA et al. 2014).

Calpain-Dysregulationen wurde bei Patienten mit einer Reihe von genetischen und erworbenen Krankheiten festgestellt. Vor allem die idiopathische eosinophile Myositis  (Krahn M et al. 2007; Selva-O’Callaghan A et al. 2014) ist eine bekannte pathophysiologische Komponente einer Calpain-Dysregulation. Mechanistisch gesehen ist es möglich, dass CAPN3 als Sensor für die Integrität und Funktion des Sarkomers fungiert und an dessen Reparatur und Aufrechterhaltung beteiligt ist. Ein Mangel an CAPN3 erhöht auch den oxidativen Stress in den Mitochondrien aufgrund der Anhäufung mitochondrialer Proteine, die an der β-Oxidation von Fettsäuren beteiligt sind, was zu einer verringerten nukleären Lokalisierung des Kernfaktors κB führt. Eine abgeschwächte Signalisierung des nukleären Faktors κB führt zu einer erhöhten Anfälligkeit für die Apoptose von Myozyten, zur Produktion von Eosinophilen-Chemoattractants, und zur Akkumulation und Aktivierung von Eosinophilen. Insgesamt fungiert CAPN3 als Gatekeeper, der die Integrität der Muskelzellen bewahrt.

Auf der Grundlage der genetischen Assoziation und der gewebespezifischen Expression von CAPN14 in der Speiseröhre wird eine dysregulierte Expression von CAPN14 (entweder erhöht oder verringert) mit der Entwicklung von EoE in Verbindung gebracht.

Das CAPN14-Gen wird durch die beiden verwandten proallergischen TH2-Zytokine IL-4 und IL-13, die eine gemeinsame Untereinheit (IL-4-Rezeptor α) in ihren Rezeptorkomplexen haben, dynamisch hochreguliert (Wynn TA 2003). Die IL-13-Stimulation von EPC2-immortalisierten Ösophagusepithelzellen führt zu einem 100-fachen Anstieg der relativen Expression von CAPN14 während die Stimulation von IL-4 in Bindehautepithelzellen zu einer 4- bis 22-fachen Hochregulierung von CAPN14 führt (Ueta M et al. 2010).

Bemerkenswerterweise ist die Induktionswirkung von IL-13 in Ösophagusepithelzellen spezifisch für CAPN14, da andere Calpains durch dieses Interleukin nicht induziert werden. Die Kinetik der IL-13-induzierten CAPN14-Expression ist schnell und verläuft parallel zur Induktion von CCL26 (Eotaxin-3), einem deutlich induzierten IL-13-aufregulierten Genprodukt (Davis BP et al. 2016).

1. Davis BP et al. (2016) Eosinophilic esophagitis–linked calpain 14 is an IL-13–induced protease that mediates esophageal epithelial barrier impairment. JCI Insight 1:e86355.
2. Goll DE et al. (2003) The calpain system. Physiol Rev 83:731–801.
3. Kottyan LC et al. (2014) Genome-wide association analysis of eosinophilic esophagitis provides insight into the tissue specificity of this allergic disease. Nat Genet 46:895–900.
4. Krahn M et al. (2007) G.P.4.15 CAPN3 mutations in patients with idiopathic eosinophilic myositis: a predystrophic stage of LGMD2A? Neuromuscul Disord 17:791–792.
5. Ono Y et al. (2012) Calpains—an elaborate proteolytic system. Biochim Biophys Acta 1824:224–236.
6. Selva-O’Callaghan A et al. (2014) Eosinophilic myositis: an updated review. Autoimmun Rev. 13:375–378.
7. Sleiman PMA et al. (2014) GWAS identifies four novel eosinophilic esophagitis loci. Nat Commun. 5:5593.
8. Ueta M et al. (2010) Expression of the interleukin-4 receptor α in human conjunctival epithelial cells. Br J Ophthalmol 94:1239–43. [PubMed] [Google Scholar]
9. Wynn TA (2003) IL-13 effector functions. Ann Rev Immunol 21:425–56.