Bruton-Tyrosinkinase

Die Bruton-Tyrosinkinase (BTK) ist eine Nicht-Rezeptor-Kinase, die sowohl für die Entwicklung der B-Zellen als auch für die Funktion der reifen B-Zellen wesentlich ist. Das kodierende BTK-Gen ist auf dem X-Chromosom an Genlokus Xq22.1 lokalisiert. Eine Bruton-Tyrosinkinase-Mutante spielt eine entscheidende Rolle bei der onkogenen Signalübertragung, die für die Proliferation und das Überleben leukämischer Zellen in vielen B-Zell-Malignomen entscheidend ist. Ursprünglich konnte gezeigt werden, dass BTK bei dem primären Antikörpermangel (D80.9), bei der alle Ig-Isotypen reduziert sind mit verminderten oder fehlenden B-Zellen (Bruton`s Agammaglobulinämie, auch XLA =X-linked Agammaglobulinämie bezeichnet) mutiert ist.

Der BTK-Signalweg ist grundlegend für die Funktionalität und das Überleben von B-Zellen. Die Bindung von Antigen an den B-Zell-Antigenrezeptor (BCR) löst die Signalübertragung aus, die letztlich zur Aktivierung der B-Zellen führt. BTK fungiert als Plattform für die Zusammenführung einer Vielzahl von Signalproteinen und ist an Zytokinrezeptor-Signalwegen beteiligt. Weiterhin spielt die Kinase eine wichtige Rolle bei der Funktion von Immunzellen der angeborenen und der adaptiven Immunität als Bestandteil des Toll-like-Rezeptor-(TLR)-Signalwegs. Der TLR-Weg fungiert als primäres Überwachungssystem für die Erkennung von Krankheitserregern und ist entscheidend für die Aktivierung der Wirtsabwehr. BTK ist an dem Signalweg beteiligt, der TLR8 und TLR9 mit NF-kappa-B verbindet.

BTK wird auch in hohen Konzentrationen in bestimmten myeloischen Zellen, wie Makrophagen und Granulozyten exprimiert. Die Bruton-Tyrosinkinase (BTK) umfasst 659 Aminosäuren und gehört zu einer Unterfamilie von SRC-verwandten zytoplasmatischen Tyrosinkinasen. Das Enzym wird während der gesamten B-Zell- und myeloischen Entwicklung exprimiert, jedoch nicht in nicht-hämatopoetischen Zellen. Wie SRC besitzt BTK eine carboxyterminale katalytische Domäne, die an die SH2- und SH3-Domänen (src homology 2 und 3) angrenzt. Im Gegensatz zu SRC besitzt Btk jedoch eine aminoterminale PH-Domäne (Pleckstrin-Homologie), gefolgt von einer prolinreichen Region.

Wenn sich PIP3 an die Domäne anlagert phyophoryliert BTK die Phospholipase C, die wiederum  Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP2) in Inositoltriphosphat (IP3) und Diacetylglycerol (DAG) spaltet. Beide Messenger steuern immunologische Aktivitäten der B-Zellen (s. Abb.)

Zu den mit BTK assoziierten Krankheiten gehören:

die Agammaglobulinämie, X-chromosomal und der isolierte Wachstumshormonmangel vom Typ IGHD3 (Kleinwuchs durch isolierten Wachstumshormonmangel mit X-chromosomaler Hypogammaglobulinämie), X-chromosomal-rezessiv).

Weiterhin wird die Rolle des BTK-Signalwegs bei der Produktion von Autoantikörpern und proinflammatorischen Zytokinen mit einer Reihe von Autoimmunkrankheiten in Verbindung gebracht, darunter rheumatoide Arthritis und systemischem Lupus erythematodes.

Die Aktivierung des Bruton-Tyrosinkinase-Signalwegs (BTK) spielt eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie einer Reihe von lymphoproliferativen B-Zell-Erkrankungen. Eine Reihe prä- und klinischer Studien belegt die Hemmung der BTK als Mechanismus zur Behandlung von lymphoproliferativen B-Zell-Erkrankungen (Castillo JJ et al. (2016).  S.a. unter Bruton-Tyrosin-Kinase-Inhibitoren.

In jüngster Zeit haben niedermolekulare Inhibitoren dieser Kinase in klinischen Studien eine ausgezeichnete Anti-Tumor-Aktivität gezeigt. Insbesondere der oral verabreichte irreversible BTK-Inhibitor Ibrutinib zeigt hohe Ansprechraten bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und Mantelzell-Lymphom (MCL). Da Ibrutinib im Allgemeinen gut verträglich ist und eine dauerhafte Wirksamkeit als Einzelwirkstoff zeigt, wurde das Präparat 2016 rasch für die Erstlinienbehandlung von Patienten mit CLL zugelassen (Pal Singh S et al. 2018). Zugelassende BTK-Inhibitoren der 2. Generation sind: Acalabrutinib und Zanubrutinib

1. Burger JA (2019) Bruton Tyrosine Kinase Inhibitors: Present and Future. Cancer J 25:386-393. 
2. Brullo C et al. (2021) Btk Inhibitors: A Medicinal Chemistry and Drug Delivery Perspective. Int J Mol Sci 22:7641. 
3. Castillo JJ et al. (2016) Inhibition of the Bruton Tyrosine Kinase Pathway in B-Cell Lymphoproliferative Disorders. Cancer J 22:34-39. 
4. Fancher KMet al.(2020) Drug interactions with Bruton's tyrosine kinase inhibitors: clinical implications and management. Cancer Chemother Pharmacol 86: 507-515.
5. Pablo Engel JA et al. (2011) Therapeutic targeting of B cells for rheumatic autoimmune diseases. Pharmacol Rev 63: 127–156.
6. Pal Singh S et al. (2018) Role of Bruton's tyrosine kinase in B cells and malignancies. Mol Cancer 19: 57