ASIP-Gen

Das ASIP-Gen (ASIP steht für: Agouti Signaling Protein) ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromosom 20q11.22 lokalisiert ist. Ein wichtiger Paralog dieses Gens ist AGRP.

Bei Mäusen kodiert das Agouti-Gen für ein parakrines Signalmolekül, das die Melanozyten der Haarfollikel veranlasst, das gelbe Pigment Phäomelanin anstelle des schwarzen oder braunen Pigments Eumelanin zu synthetisieren.

Zu den pleiotropen Wirkungen der konstitutiven Expression des Mausgens gehören Fettleibigkeit im Erwachsenenalter, erhöhte Tumoranfälligkeit und vorzeitige Unfruchtbarkeit.

Beim Menschen ist dieses Gen dem Mausgen sehr ähnlich und kodiert ein sekretiertes Protein, das die Qualität der Haarpigmentierung beeinflussen kann und weiterhin als pharmakologischer Antagonist des Alpha-Melanozyten-stimulierenden Hormons wirkt. Das Agouti Signaling Protein spielt eine Rolle bei den neuroendokrinen Aspekten der Melanocortin-Wirkung und nimmt eine funktionelle Rolle bei der Regulierung des Lipidstoffwechsels in Adipozyten ein.

Zu den Krankheiten, die mit ASIP assoziiert sind, gehören Variationen in Haut/Haar/Augenpigmentierung sowie Fettleibigkeit und Hypopigmentierung. Zu den verwandten Signalwegen gehören der Insulin-vermittelte Glukosetransport und GPR143 in Melanozyten und Pigmentepithelzellen der Netzhaut.

Das Agouti Signaling Protein ist beteiligt an der Regulation der Melanogenese. Seine Wirkung auf die Pigmentierung wird durch die Antagonisierung der Bindung von alpha-Melanozyten-stimulierendem Hormon (alpha-MSH) an den Melanocortin-1-Rezeptor (Mc1r) erreicht, wodurch die Melaninsynthese von Eumelanin (schwarz/braun) auf Phaeomelanin (rot/gelb) umgestellt wird (Voisey J et al. 2002). Bei höheren Primaten beeinflusst Agouti möglicherweise eher die Qualität der Haarpigmentierung als deren Ablagerungsmuster. Dominante Mutationen in der nicht-kodierenden Region von Maus-Agouti verursachen eine gelbe Fellfarbe, und eine ektopische Expression führt auch zu Fettleibigkeit, Typ-11-Diabetes, erhöhtem somatischen Wachstum und Tumorbildung. Die gelbe Fellfarbe ist das Ergebnis einer chronischen Antagonisierung der Bindung von alpha-MSH an Mc1r durch Agouti, und der fettleibige Phänotyp ist das Ergebnis einer Antagonisierung der Bindung von alpha-MSH an Mc3r und/oder Mc4r durch das Agouti-Protein.

Obwohl es beim Menschen ein sehr homologes Agouti-Protein, das Agouti-Signalprotein (ASIP), gibt, ist seine Rolle letztlich noch nicht geklärt. Es ist jedoch bekannt, dass menschliches ASIP am stärksten im Fettgewebe exprimiert wird, wo es möglicherweise einen der Melanocortinrezeptoren antagonisiert (Voisey J et al. 2002).

Unlängst wurde über eine heterozygote Tandemduplikation am ASIP-Genlocus (Agouti-Signalprotein) berichtet, die eine ubiquitäre, ektopische ASIP-Expression bei einer Patientin mit extremer Adipositas im Kindesalter verursacht. Der Phänotyp des Patienten mit früh einsetzender Fettleibigkeit, übermäßigem Wachstum, roten Haaren und Hyperinsulinämie stimmt mit dem von mutierten Mäusen überein, die das Homolog nonagouti ubiquitär exprimieren. ASIP unterdrückt als Melanocortin-Rezeptor-Antagonist die Melanozyten-stimulierende Hormon-Aktivierung, was sich auf das Essverhalten, den Energieverbrauch, die Adipozyten-Differenzierung und die Pigmentierung auswirken könnte, wie bei der Index-Patientin beobachtet (Kempf E et al. 2022).

1. Froguel P et al. (2022) The discovery of human agouti-induced obesity and its implication for genetic diagnosis. Nat Metab 4:1614-1615.
2. Kempf E et al. (2022) Aberrant expression of agouti signaling protein (ASIP) as a cause of monogenic severe childhood obesity. Nat Metab 4:1697-1712.
3. Norris BJ et al. (2008) A gene duplication affecting expression of the ovine ASIP gene is responsible for white and black sheep. Genome Res 18:1282-1293.
4. Voisey J et al. (2002) from mouse to man, from skin to fat. Pigment Cell Res 15:10-18.