ASC

ASC ist das Akronym für: Apoptosis-Associated Speck-Like Protein Containing A CARD. ASC wird von dem PYCARD-Gen (PYCARD steht für „PYD And CARD Domain Containing“), einem Protein kodierenden Gen kodiert, das auf Chromosom 16p11.2 lokalisiert ist. Das Apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruit domain besteht aus zwei Protein-Protein-Interaktionsdomänen:

• einer N-terminalen PYRIN-PAAD-DAPIN-Domäne (PYD)
• und
• einer C-terminalen Caspase-Rekrutierungsdomäne (CARD).

Die PYD- und CARD-Domänen gehören zur Superfamilie der „six-helix bundle death domain-fold superfamily“  (Sechs-Helixbündel-Todesdomäne), die über die Aktivierung von Caspasen den Aufbau großer Signalkomplexe in den entzündlichen und apoptotischen Signalwegen vermittelt.

In normalen Zellen ist das Apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruit domain (ASC) im Zytoplasma lokalisiert; in Zellen, die der Apoptose unterliegen, bildet es jedoch kugelartige Aggregate in der Nähe der Kernperipherie.

Das ASC-Protein hat eine Funktion als Schlüsselmediator bei Apoptose und Entzündung. So fördert es die Caspase-vermittelte Apoptose, an der vorwiegend Caspase-8 und auch Caspase-9 in einer wahrscheinlich zelltypspezifischen Weise beteiligt sind. Es ist an der Aktivierung des mitochondrialen Apoptosewegs beteiligt, fördert die Caspase-8-abhängige proteolytische Reifung von BID unabhängig von FADD in bestimmten Zelltypen und vermittelt auch die mitochondriale Translokation von BAX und aktiviert die BAX-abhängige Apoptose, die an die Aktivierung von Caspase-9, -2 und -3 gekoppelt ist.

ASC ist an der Makrophagen-Pyroptose beteiligt, einer Caspase-1-abhängigen Form des Zelltods, und ist der Hauptbestandteil des ASC-Pyroptosoms, das sich bei Kaliummangel bildet und rasch Caspase-1 rekrutiert und aktiviert.

Bei der angeborenen Immunreaktion fungiert ASC als integraler Adapter beim Aufbau des Inflammasoms, das Caspase-1 aktiviert, was zur Verarbeitung und Sekretion von pro-inflammatorischen Zytokinen (IL-1b, IL-8) führt (Guan Ket al. 2015). Die Funktion als aktivierender Adapter in verschiedenen Arten von Inflammasomen wird durch die Pyrin- und CARD-Domänen und ihre homotypischen Interaktionen vermittelt.

ASC ist erforderlich für die Rekrutierung von Caspase-1 an Inflammasomen, die bestimmte Mustererkennungsrezeptoren enthalten, wie NLRP2, NLRP3, NLRP6, AIM2 und wahrscheinlich IFI16 (Agostini Let al. 2004; Shen C et al. 2021).

In den NLRP1- und NLRC4-Inflammasomen scheint die Adapterfunktion von ASC nicht erforderlich zu sein, erleichtert aber die Verarbeitung von Procaspase-1 (s.u. Caspasen).

In Zusammenarbeit mit NOD2 ist ASC an einem durch bakterielles Muramyl-Dipeptid aktiviertes Inflammasom beteiligt. Dieser Prozess führt zur Aktivierung von Caspase-1 führt.

In Assoziation mit AIM2, einem Protein, das zytosolische doppelsträngige DNA erkennt, ist ASC wahrscheinlich auch an einem Caspase-1-unabhängigen Zelltod beteiligt, an dem Caspase-8 beteiligt ist.

In der adaptiven Immunität ist ASC möglicherweise an der Reifung dendritischer Zellen beteiligt, um die T-Zell-Immunität zu stimulieren, und an der Umstrukturierung des Zytoskeletts, die mit der Chemotaxis und der Antigenaufnahme gekoppelt ist, sowie an der posttranskriptionellen Regulierung des Guanin-Nukleotid-Austauschfaktors DOCK2.

ASC ist auch an der transkriptionellen Aktivierung von Zytokinen und Chemokinen unabhängig vom Inflammasom beteiligt; diese Funktion kann AP-1, NF-kappa-B, MAPK und Caspase-8-Signalwege betreffen.

Bezüglich der Regulierung von NF-kappa-B wurden aktivierende und hemmende Funktionen berichtet. ASC moduliert die Wirtsresistenz gegen DNA-Virusinfektionen, wahrscheinlich durch Induktion der Spaltung und Inaktivierung von CGAS in Gegenwart von zytoplasmatischer doppelsträngiger DNA (Wang Y et al. 2017).

1. Agostini Let al. (2004) NALP3 forms an IL-1beta-processing inflammasome with increased activity in Muckle-Wells autoinflammatory disorder. Immunity 20:319-325. 
2. Alfaro E et al. (2022) Upregulated Proteasome Subunits in COVID-19 Patients: A Link with Hypoxemia, Lymphopenia and Inflammation. Biomolecules12: 442. 
3. Guan Ket al. (2015) MAVS Promotes Inflammasome Activation by Targeting ASC for K63-Linked Ubiquitination via the E3 Ligase TRAF3. J Immunol 194: 4880-4890.
4. Shen C et al. (2021) Phase separation drives RNA virus-induced activation of the NLRP6 inflammasome. Cell 184:5759-5774.
5. Wang Y et al. (2017) Inflammasome Activation Triggers Caspase-1-Mediated Cleavage of cGAS to Regulate Responses to DNA Virus Infection. Immunity 46:393-404.