AKT Serin-Threonin-Kinasen

Die AKT Serin-Threonin-Kinasen sind das humane Homolog zum viralen Onkogen v-akt. Sie werden aufgrund der Ähnlichkeit zur Proteinkinase A (PKA) und der Proteinkinase C (PKC) auch als Proteinkinase B (PKB) bezeichnet (Manning BD et al.2007).

In Säugetieren wurden drei Akt-Gene (AKT-1, AKT -2 und AKT -3) identifiziert, wobei die Expression der verschiedenen Proteine in Geweben variiert. Die Serin-Threonin-Kinasen Akt-1 und Akt-2 können in nahezu allen Geweben nachgewiesen werden. Die Expression der Serin-Threonin-Kinase  Akt-3 ist dagegen auf einige Gewebearten begrenzt. Diese Kinase wird insbesondere im Hirn, in der Lunge, im Herz und in der Niere stark exprimiert (Koseoglu S et al. 2007).

Akt ist ein wichtiges Effektorprotein in dieser Signalkaskade und wird an der Zellmembran abhängig von der Isoform durch die Phosphoinositide-dependent kinase-1 (PDK1) an der Aminosäure Threonin 308 (Akt-1), 309 (Akt-2) bzw. 305 (Akt-3) phosphoryliert. Zur vollständigen Aktivierung ist zusätzlich die Phosphorylierung an der Aminosäure Serin 473 (Akt-1), 474 (Akt-2) bzw. 472 (Akt-3) notwendig. Diese erfolgt durch die Phosphoinositide-dependent kinase-2 (PDK2. Hierbei handelt es sich um eine Gruppe von verschiedenen Kinasen, die Akt phosphorylieren können.

Zu ihnen gehören

• die Integrin linked kinase (ILK)
•  der Mammalian target-of-rapamycin complex 2 (mTORC2)
• die Proteinkinase Cβ2
•  die DNA-dependent protein kinase (DNA-PK)
• und die Kinase „Ataxia telangiectasia mutated“ (ATM).

AKT ist ein wichtiges Effektorprotein im PI3K/AKT-Signalweg und wird an der Zellmembran abhängig von der Isoform durch die PDK1 an der Aminosäure Threonin 308 (Akt-1), 309 (Akt-2) bzw. 305 (Akt-3) phosphoryliert. Die Phosphorylierung an der Position Serin kann auch über eine Autophosphorylierung von AKT erfolgen. Nach ihrer Aktivierung reguliert die AKT-Kinase durch Übertragung von Phosphatgruppen die Aktivität von verschiedenen Proteinen, die einen Einfluss auf das Wachstum und die Proliferation von Zellen haben, den Zellmetabolismus beeinflussen sowie das Überleben der Zelle fördern. Mittlerweile sind mehr als 100 Substrate von Akt identifiziert, die durch das Sequenzmotiv RXRXXS/T-B (R= Arginin, X = beliebige Aminosäure, S= Serin, T = Threonin und B = Aminosäure mit hydrophoben Resten) charakterisiert sind (Alessi DR et al. 1996). Ihre Funktionen sind bisher nur zum Teil bekannt. Die Substrate werden an Serin- bzw. Threoninresten phosphoryliert und werden dadurch aktiviert oder gehemmt (Scheid MPet al. 2001).

1. Alessi DR et al.(1996) Molecular basis for the substrate specificity of protein kinase B; comparison with MAPKAP kinase-1 and p70 S6 kinase. FEBS Lett 399:333-338.
2. Chalhoub N et al. (2009) PTEN and the PI3-kinase pathway in cancer. Annu Rev Pathol 4:127-150.
3.  Engelman JA et al. (2006) The evolution of phosphatidylinositol 3-kinases as regulators of growth and metabolism. Nat Rev Genet7:606-619.
4. Kok K et al. (2009) Regulation of phosphoinositide 3-kinase expression in health and disease. Trends Biochem Sci 34:115-27.
5. Koseoglu S et al.(2007) AKT1, AKT2 and AKT3-dependent cell survival is cell line-specific and knockdown of all three isoforms selectively induces apoptosis in 20 human tumor cell lines. Cancer Biol Ther 6:755-762.
6. Manning BD et al.(2007) AKT/PKB signaling: navigating downstream. Cell 129:1261- 1274.
7. Patrucco E et al. (2004) PI3Kgamma modulates the cardiac response to chronic pressure overload by distinct kinasedependent and -independent effects. Cell 118:375-387.
8. Sasaki T et al. (2000) Function of PI3Kgamma in thymocyte development, T cell activation, and neutrophil migration. Science 287:1040-1046.
9. Scheid MPet al. (2001) PKB/AKT: functional insights from genetic models. Nat Rev Mol Cell Biol 2:760-768.
10. Schuldt C (2012) Untersuchungen zur Bedeutung des PI3K/Akt-Signalweges in der akuten lymphatischen Leukämie Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades doctor rerum naturalium (Dr. rer. nat.) der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät der Universität Rostock
11. Staal SP. Molecular cloning of the akt oncogene and its human homologues AKT1 and AKT2: amplification of AKT1 in a primary human gastric adenocarcinoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 1987 Jul;84(14):5034-7.