ADN E14.40+G99.0*

Bereits im 17. Jahrhundert beschrieb der Chirurg Thomas Willis (1621 – 1675) die Symptome einer diabetischen Neuropathie (Gerabek 2011).

Aber erst Rundles nahm das Krankheitsbild in seiner klinischen Entität wahr und gab im Jahre 1945 eine Beschreibung des Krankheitsbildes heraus (Mogensen 1989).

Die ADN (Autonome diabetische Neuropathie oder DAN = Diabetische autonome Neuropathie [Peter 2007]) stellt eine häufige und ernste Komplikation einer Diabetes mellitus- Erkrankung dar (Schönauer 2007), die bisweilen viel zu selten diagnostiziert wird (Sharma 2020).

Man versteht darunter eine Neuropathie des gesamten vegetativen Nervensystems – sowohl des sympathischen als auch des parasympathischen (Herold 2021).

Die ADN tritt in 50 % der Fälle zusammen mit einer sensomotorischen diabetischen Neuropathie auf. Auch Langzeitkomplikationen eines Diabetes mellitus wie z. B. die diabetische Nephropathie und die diabetische Retinopathie sind oft mit ihr vergesellschaftet (Schönauer 2007).

Die ADN gehört zum Formenkreis der diabetischen Neuropathien und unterteilt sich in:

• 1. kardiovaskuläre ADN (KADN oder CAN [Agashe 2018])
• 2. ADN des Magen- Darmtraktes
• 3. ADN des Urogenitalsystems
• 4. ADN des neuroendokrinen Systems
• 5. ADN der Thermoregulation
• 6. ADN der Pupillen
•  7. ADN des Respirationstraktes (Herold 2021)
• 8. ADN der Haut und des Bindegewebes (Hien 2010)

Eine weitere Einteilung betrifft subklinische und klinische Form, die nach dem Consensus Statement von 1988 definiert wurde als:

• subklinische ADN, die sich lediglich durch Tests nachweisen lässt
• klinische ADN, die sich in Symptomen äußert (Häring 2011)

Bei der klinischen ADN herrscht die Sympathikusaktivität vor (Agashe 2018).

Die autonome diabetische Neuropathie tritt mit ca. 30 % am zweithäufigsten aller diabetischen Neuropathien auf (Berlit 2012). 

Die kardiovaskuläre ADN ist bei 15 % der Diabetiker bereits bei Diagnosestellung nachweisbar und bei > 50 % nach 20 jähriger Dauer der Erkrankung (Bundesärztekammer 2016). Die KADN tritt beim Typ 1 DM in bis zu 91 % der Diabetiker auf und beim Typ 2 in bis zu 75 % (Agashe 2018).

Die erektile Impotenz betrifft – abhängig von der Erkrankungsdauer und dem Alter des Patienten – bis zu 50 % aller Diabetiker (Herold 2020). Die Inzidenz ist doppelt so hoch wie bei Nicht- Diabetikern (Bundesärztekammer 2016). 

Die diabetische Amyotrophie tritt bei 5 % der Diabetiker auf (Berlit 2012) und betrifft häufiger das männliche Geschlecht und nicht insulinpflichtige Diabetiker (Patten 2013).

Beim Typ 1 DM wurden in zwei bedeutenden Studien (Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complucations Study und die EURODIAB IDDM Complukations Study) Korrelationen zwischen einer ADN und kardiovaskulären Risikofaktoren wie z. B. erhöhte Triglyceride, erniedrigtes HDL- Cholesterin, arterielle Hypertonie, Rauchen etc. nachgewiesen.

Bei Typ 2 DM gilt als weiterer Prädiktor die Hyperinsulinämie.

Sowohl bei Typ 1 DM als auch beim Typ 2 stellt eine unzureichende Diabeteseinstellung einen starken Prädiktor dar (Ziegler 2005).

Risikofaktoren für die Entstehung einer kardialen ADN sind:

• schlechte BZ- Einstellung
• arterielle Hypertonie
• Rauchen
• Dyslipidämie (Agashe 2018)

- Kardiale ADN:

Am besten untersucht ist die Pathophysiologie der KADN. 

Die pathophysiologischen Mechanismen stellen das Ergebnis komplexer Wechselwirkungen zwischen der Einstellung des Blutzuckers, der Krankheitsdauer, dem systolischen und diastolischen Blutdruck und dem altersbedingten neuronalen Tod dar (Agashe 2018).

Die Hyperglykämie scheint dabei der Hauptverursacher einer komplexen Kaskade zu sein, die multiple Mechanismen in Gang setzt, oxidativen Stress und toxische Glykosylierungs- Produkte induziert und letztlich zu einer neuronalen Dysfunktion und zum Tod führt.

Mit der KADN in Verbindung gebracht werden eine genetische Anfälligkeit, niedrige C- Peptid- Spiegel, obstruktive Schlafapnoe und Autoimmunantikörper (Agashe 2018).

Da die Pathogenese der KADN multifaktoriell ist, bedarf es der weiteren Untersuchungen (Agashe 2018).

Die ADN kann im Prinzip an allen autonom innervierten Organen zu klinischen Symptomen führen (Strian 2013).

• 1. Kardiovaskuläre ADN:

Die typischen Beschwerden der Patienten mit kardiovaskulärer ADN sind:

• Ruhetachykardie:

Diese entsteht durch eine Vagusschädigung und dem daraus resultierendem sympathikotonen Übergewicht. Nach einer durchschnittlich 5-jährigen Latenzzeit kommt es zu einer Schädigung der sympathischen Nervenfasern und damit auch zu einer (teilweisen) Rückbildung der Tachykardie. Insgesamt bleibt die Herzfrequenz aber höher als beim Gesunden (Schönauer 2007)

• asympathikotone orthostatische Hypotonie durch Schädigung des Sympathikus’ mit fehlender reflektorischer Tachykardie bei Stehbelastung und Absinken sowohl des systolischen als auch diastolischen Blutdrucks (Herold 2020)
• Belastungsintoleranz (Häring 2011)
• schmerzloser Myokardinfarkt (fehlende Schmerzwahrnehmung durch Schädigung der sensiblen Nervenfasern [Schönauer 2007])
• schmerzlose Myokardischämie
• Herzfrequenzvariabilität vermindert bis hin zur Frequenzstarre während
  • Ruhe- EKG
  • 24 h- EKG 
  • maximaler Inspiration und Expiration (normalerweise liegt die Differenz der Herzfrequenz < 9 / min)
  • Orthostase- Test
  • Valsalva- Pressversuch (Herold 2020)
• QTc- Verlängerung (Bundesärztekammer 2016)
• aufgehobene oder umgekehrte zirkadiane Blutdruckkurve mit erhöhten Blutdruckwerten nachts (sog. Non- dipper)
• perioperative Instabilität (Häring 2011)

• 2. ADN des Magen- Darmtraktes (in diesem Bereich kommt es selten zu einer parasympathischen Schädigung):
  • Gastroparese mit Druck im Oberbauch und Völlegefühl
  • postprandiale Hypoglykämie (tritt ca. 30 min p.p. auf [Hien 2010])
  • Ösophagusmotilitätsstörung
  • Störung der Kontraktilität der Gallenblase mit vermehrter Bildung von Gallensteinen (Bundesärztekammer 2016)
  • anorektale Dysfunktion mit Inkontinenz
  • postprandiale Diarrhoe mit wechselnden Phasen einer Obstipation durch Motilitätsstörungen in den unteren Darmabschnitten (Siegenthaler 2006; Herold 2020)

Diabetes Typ 1 Patienten sollten bei typischen Symptomen auch immer auf eine Zöliakie hin untersucht werden, da diese überdurchschnittlich häufig bei ihnen auftritt (Kasper 2015).

• 3. ADN des Urogenitalsystems (im Urogenitalsystem kommt es häufig zu einer parasympathischen Schädigung):
  • Frühsymptome sind:
    • die Blase kann nicht mehr vollständig entleert werden
    • eine volle Blase kann nicht mehr wahrgenommen werden (Kasper 2015)
  • erektile Dysfunktion mit Ausbleiben der nächtlichen bzw. morgendlichen spontanen Erektion
  • Blasenentleerungsstörungen bei Blasenatonie mit Restharnbildung und dadurch bedingter Prädisposition für rezidivierende Harnwegsinfekte (Herold 2020)
  • Inkontinenz und Abnahme der Blasenkapazität durch verzögerte Blasenkontraktilität (Kasper 2015)

• 4. ADN des neuroendokrinen Systems:
  • verminderte Wahrnehmung einer Hypoglykämie durch Reduktion bzw. Fehlen einer hormonellen Gegenreaktion bei bestehender Hypoglykämie (Kasper 2015)
  • Ausschüttung der Katecholamine unter körperlicher und orthostatischer Belastung vermindert (Herold 2020)

• 5. ADN der Thermoregulation: ADN der Thermoregulation führt zu:
  • Vasodilatation
  • verminderter Schweißsekretion 

Es bestehen durch die verminderte Schweißsekretion und Vasodilatation der für Diabetiker typische trockene und warme diabetische Fuß [Herold 2020]). 

Durch die Störung des sympathischen Nervensystems kann es zusätzlich zu einer Hyperhidrose der oberen Extremitäten kommen (Kasper 2015).

•  6. ADN der Pupillen:

Hierbei bestehen gestörte Pupillenreflexe und eine herabgesetzte Helligkeitsadaption (Häring 2011). Spontane Schwankungen des Pupillendurchmessers sind – im Vergleich zu Gesunden – nur vermindert feststellbar. 

Bei einer im Vordergrund stehenden sympathischen Schädigung besteht eine Miosis (Bundesärztekammer 2016).

• 7. ADN des Respirationstraktes:

Der Atemantrieb ist vermindert bei Hypoxämie und Hyperkapnie. Es kann außerdem zu einer Apnoe und einem Atemstillstand kommen (Häring 2011).

• 8. ADN der Haut:

Die Haut ist - durch mangelnde Impulse an Bindegewebe und Haut - teigig und atrophisch. Besonders zu beobachten ist dies beim „Diabetischen Fuß“ (Hien 2010).

Bei der Anamnese sollten insbesondere die typischen Symptome (s. u. „Klinisches Bild“) einer ADN erfragt werden (Bundesärztekammer 2016).

• 1. kardiovaskuläre ADN (KADN)
  • Ruhe- EKG
  • Langzeit- EKG
  • Prüfung des HRV durch entsprechende Tests (erfasst die parasympathische Funktion [Bundesärztekammer 2016]); die Reduktion der HRV ist das früheste Symptom der KADN und lässt sich am besten in tiefer Inspiration darstellen (Schönauer 2007). Den Goldstandard der Tests stellen die in den 70 er Jahren von Ewing entdeckten „kardialen autonomen Reflextests (CARTs)“ dar, die folgende Messungen beinhalten: 
    • Herzfrequenz
    • Blutdruck
    • sudomotorische Reaktionen (Agashe 2018)
  • Orthostase- Test zur Erfassung der sympathischen Komponente (Bundesärztekammer 2016)
  • MIBG- Szintigraphie = Metajodobenzylguanidin- Szintigraphie (Claus 1996)

Die KADN wird auf Grund diagnostischer Tests unterteilt in 3 Kategorien unterteilt:

• 1. Frühe Beteiligung

Hierbei findet sich ein abnormaler HR- Test oder 2 grenzwertige Ereignisse 

• 2. Definitive Beteiligung

Es treten 2 oder mehr abnormale Ereignisse auf.

• 3. Schwere Beteiligung

Es liegt eine orthostatische Hypotonie vor (Agashe 2018).

• 2. ADN des Magen- Darmtraktes
  • Sonographie
  • Magenentleerungsszintigraphie
  • 13 C- Oktansäure- Atemtest (Herold 2020)
  • Ösophagogastroduodenoskopie
  • 24- Stunden- Ösophagus- Impedanzmessung 
  • Hinton- Test zur Bestimmung der Kolon- Transitzeit
  • (MRT-) Defäkographie
  • anorektale Manometrie (Bundesärztekammer 2016)

• 3. ADN des Urogenitalsystems
  • Zystometrie
  • urodynamische Untersuchungen (Kasper 2015)
  • Uroflowmetrie
  • Restharnbestimmung
  • Bestimmung der Gesamt- Testoronkonzentration (Bundesärztekammer 2016)

• 4. ADN des neuroendokrinen Systems
  • Bestimmung der Katecholamine
  • engmaschige Blutzuckerkontrollen (insbesondere auch des nachts [Bundesärztekammer 2016])

• 5. ADN der Thermoregulation
  • Schweißtest
  • Bestimmung der sympathischen Hautantwort
  • Ninhydrin- Test (Bundesärztekammer 2016)

• 6. ADN der Pupillen: 
  • Die Diagnostik erfolgt mittel Pupillometrie (hierbei findet sich eine herabgesetzte Mydriasegeschwindigkeit [Herold 2020]).

• 7. ADN des Respirationstraktes: 
  • Schlaflabor
  • Lungenfunktion (Ziegler 2020)

Die ADN stellt einen Risikofaktor für einen Apoplex dar (Ziegler 2005).

• ADN des Magen- Darmtraktes:

Die Patienten sollte häufige kleine Mahlzeiten zu sich nehmen, die leicht verdaulich und fett- bzw. ballaststoffarm sind (Kasper 2015).

• ADN des Urogenitalsystems:
  • Selbstkatheterisierung 
  • Phosphodiesterase Typ 5 (die Wirksamkeit ist allerdings bei Diabetikern herabgesetzt)
  • vaginale Gleitmittel bei betroffenen Frauen (Kasper 2015)

• Kardiovaskuläre ADN:

Hierbei finden sich zwei verschiedene therapeutische Ansätze: 

1. Verhinderung der Entwicklung bzw. des Fortschreitens der KADN

2. symptomatische Kontrolle der KADN (Agashe 2018)

Eine intensive glykämische Kontrolle kann laut DCCT / EDIC- Studie bei Typ 1 DM die Inzidenz der KADN anfänglich um mehr als 50 verringern. Dieser Nutzen bleibt auch 13 – 14 Jahre später erhalten. Beim Typ 2 DM zeigen insbesondere Gewichtsabnahme und körperliche Betätigung eine günstige Wirkung (Agashe 2018).

Medikamente, die durch Zunahme der Herzfrequenzvariabilität (HRV) den autonomen Tonus günstig beeinflussen können, sind:

• ACE- Hemmer
• Angiotensin II- Rezeptorblocker (Typ- 1)
• Betablocker ohne intrinsische sympathomimetische Aktivität wie z. B. Metoprolol
• Digoxin
• Verapamil

Zu den Medikamenten, die die Sinustachykardie günstig beeinflussen, zählen:

• Beta- 1- selektiven Betablocker wie z. B. Bisoprolol, Metoprolol, Nebivolol (Bundesärztekammer 2016)

Die orthostatische Hypotonie lässt sich symptomatisch behandeln:

• nicht- medikamentös mit:
  • Hinhocken
  • langsamer Veränderung der Körperhaltung
  • Veränderung des Lebensstils mit z. B.:
    • Vermeidung kohlenhydratreicher Mahlzeiten
    • Erhöhung der Flüssigkeitszufuhr
• medikamentös mit:
  • Alpha- 1- Adreno- Agonist wie z. B. Midodrin
  • Fludrocortison
  • Desmopressin
  • Somatostatin- Analoga
  • nicht- selektive Betablocker (Agashe 2018)

• ADN des Magen- Darmtraktes:

Medikamentös kann Metoclopramid eingesetzt werden. Allerdings wird von einer langfristigen Behandlung abgeraten (Kasper 2015).

Das Makrolid- Antibiotikum Erythromycin (ein Motilin- Agonist) wird bei schweren Formen einer Gastroparese eingesetzt (Hien 2010).

Bei bakterieller Fehlbesiedlung des Darms mit Störungen der Motilität empfiehlt sich die Gabe von Metronidazol oder Vibramycin / Doxycyclin für 7 d (Hien 2010)

• KADN:

Bei der kardiovaskulären ADN deutet die orthostatische Hypotonie auf einen schweren Verlauf und eine schlechte Prognose hin (Agashe 2018). Perioperative Komplikationen sind bei diesen Patienten deutlich erhöht (Bundesärztekammer 2016).

Die Mortalität bei der KADN ist durch ventrikuläre Extrasystolen bis hin zum Kammerflimmern um das Vierfache erhöht (Herold 2020).

Laut Steno- 2- Studie aus dem Jahre 2003 reduzieren strenge BZ- Einstellungen und die Änderung des Lebensstils bei Typ 2 DM zwar die Entwicklung der autonomen Neuropathie, haben aber keinen signifikanten Einfluss auf das weitere Fortschreiten der diabetischen (Poly-) Neuropathie (Agashe 2018).

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2. Berlit P et al. (2012) Neurologie Fragen und Antworten: Über 1000 Fakten für die Facharztprüfung. Springer Verlag 18
3. Bundesärztekammer (2016) Nationale Versorgungsleitlinie: Neuropathie bei Diabetes im Erwachsenenalter. Version 5 Leitlinie derzeit in Überprüfung. AWMF-Register-Nr.: nvl-001e 
4. Claus D et al. (1996) Serie: Diabetische Neuropathie – Klinik und Therapie der sensomotorischen diabetischen Polyneuropathie. Dtsch Arztebl 93 (23) A- 1529 / B- 1301 / C- 1217
5. Gerabek E et al. (2011) Enzyklopädie Medizingeschichte. de Gruyter Verlag S 1499 
6. Häring H U et al. (2011) Diabetologie in Klinik und Praxis. Thieme Verlag S 473 - 475
7. Herold G et al. (2021) Innere Medizin. Herold Verlag S 727 – 732
8. Hien B et al. (2010) Diabetes- Handbuch: Eine Anleitung für Praxis und Klinik. Springer Verlag Heidelberg S 207 - 209
9. Kasper D L et al. (2015) Harrison‘s Principles of Internal Medicine. Mc Graw Hill Education S 2426
10. Mogensen C E et al. (1989) Prevention and Treatment of Diabetic Late Complications. Walter de Gruyter Verlag 5
11. Patten J P (2013) Neurologische Differentialdiagnose. Springer Verlg S 332
12. Peter H et al. (2007) Enzyklopädie der Schlafmedizin. Springer Verlag Heidelberg 252
13. Schönauer M (2007) Kardiale autonome diabetische Neuropathie. Diabetologie (2) 175 - 182
14. Shamar J K et al. (2020) Diabetic autonomic neuropathy: a clinical update. J R Coll Physicians Edinb. 50: 269 - 273 
15. Siegenthaler W et al. (2006) Klinische Pathophysiologie. Thieme Verlag 98
16. Strian F et al. (2013) Autonome Neuropathie. Springer Verlag Berlin / Heidelberg / New York / Tokio 55 - 64
17. Ziegler D. (2005) Kardiovaskuläre autonome diabetische Neuropathie. In: Meinertz T., Rösen P., Ziegler D., Schömig A., Tschöpe D. (eds) Diabetes und Herz. Steinkopff Verlag 174 – 175 
18. Ziegler D (2020) Diabetische Polyneuropathie. Der Diabetologe (16) 195 - 206