Plasminogenaktivatorinhibitor (PAI)

Der Plasminogenaktivatorinhibitor (PAI-1) wurde aus vielen Geweben, u.a. aus der Leber, den Thrombozyten und dem Endothel, isoliert. Er hemmt den t-PA (Tissue-Plasminogenaktivator) und die Urokinase. PAI-1 wird in den alpha-Granula der Thrombozyten gespeichert und ist ein Einzelkettenglykoprotein mit einem Molekulargewicht von 45.000 bis 50.000 D. en

Der PAI-1 bindet irreversibel kovalent an den t-PA und an die Urokinase. Hierdurch wird die Plasminaktivierung gebremst. PAI-1 ist im Plasma in gebundener und in freier Form nachweisbar. Die freie Form ist die biologisch aktive.

Eine weitere, klinisch hoch bedeutsame Wirkung des PAI-1 lieferte die Arterioskleroseforschung. Es ließ sich zeigen, dass ein erhöhter PAI-1-Spiegel ein biologischer Risikofaktor für die Entwicklung von Arteriosklerose und Herzinfarkten ist.

Es wurde nachgewiesen, dass die Insulinresistenz bei viszeraler Adipositas mit einem hohen Plasma-PAI-1-Spiegel einhergeht.

Bei der primären Fokal-segmentalen Glomerulosklerose ist in 65% der Fälle der lösliche Plasminogen-Aktivator-Rezeptor erhöht (suPAR). Dies geht mit einer erhöhten Rezidivneigung der Erkrankung einher.

Der Plasma-PAI-1-Spiegel ist bei übergewichtigen Tieren fünfmal höher als bei nicht übergewichtigen Tieren. Versuche mit homozygoten PAI-1-defizienten Mäusen zeigen unter einer hochkalorischen, fettreichen Ernährung eine viel stärkere Entwicklung von Adipositas als bei PAI-1-positiven Tieren. Damit ist eine Erhöhung des PAI-1 ein Risikofaktor für die Entstehung einer koronaren Herzkrankheit. Durch Gewichtsverlust und regelmäßiges körperliches Training lässt sich der erhöhte PAI-1-Spiegel deutlich senken, wobei damit das Risiko für eine Erkrankung an einer Koronarsklerose deutlich reduziert wird.

Diese jenseits der eigentlichen Gerinnung liegenden Einflüsse von PAI-1 sind zurzeit Gegenstand der Arterioskleroseforschung. Darüber hinaus wurde beobachtet, dass die Wirkung des Plasminogenaktivatorinhibitors wichtig ist für die Tumorangiogenese.
Als Folge der antifibrinolytischen Wirkung des PAI-1 kommt es reaktiv zu einer Erhöhung der t-PA-Konzentration. Erhöht ist der PAI bei Thromboembolien, Leberzirrhosen, Tumoren, Polytraumen, bei Sepsis, KHK, bei Schwangerschaften und in der Menopause. Ovulationshemmer senken die PAI-Konzentration. Der PAI-2 ist ein spezifischer Hemmer der Urokinase. Der PAI-3 ist identisch mit dem Protein-Ca-Inaktivator. Die Bestimmung der Aktivität erfolgt mit chromogenen Substraten und wird in AU/ml angegeben. Eine AU inhibiert eine IE-Urokinase oder eine IE-t-PA.
Mithilfe eines ELISA kann die Gesamtkonzentration des PAI gemessen werden.

PAI unterliegt einer vielfältigen Regulation. Insbesondere wird der Plasminogenaktivatorinhibitor-1 durch Endotoxin, Zytokine, insbesondere Interleukin-1, Tumor-Nekrose-Faktor alpha, transforming growth factor beta und Hormone wie Insulin und Glokokortikoide stimuliert. Im Plasma liegt seine Konzentration bei 10-20ng/ml.
Darüber hinaus hat der PAI-1 auch Einfluss auf die Zelladhäsion und –migration, hauptsächlich wegen seines Einflusses auf den Urokinase-Plasminogenaktivator-Rezeptor. Ebenso greift er in die UPA-Rezeptoren und Vitronektin-Interaktionen sowie in den Vorgang der Zelladhäsionen ein, indem er Intergrine und Vitronektine zerstört.

PAI-1 zählt zu den Serpinen. Ein (seltener) durch Mutation am SERPINE1-Gen hervorgerufener erblicher PAI-1-Mangel ist dokumentiert.

1. HA Neumann (2014) Das Gerinnungssystem. ABW-Wissenschaftsverlag GmbH Berlin S. 111f.