Immundefizienz 9

Immunodeficiency-9 ist eine autosomal rezessiv vererbte Störung, die durch ein frühes Auftreten von wiederkehrenden Infektionen aufgrund einer fehlerhaften T-Zell-Aktivierung gekennzeichnet.

Mutation im ORAI1-Gen. ORAI ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromosom 12q24.3 lokalisiert ist.

Bei dem von dem ORAI1-Gen kodierten Protein handelt es sich um eine Kalziumkanal-Untereinheit (CRAC-Kanäle), die durch den Kalziumsensor STIM1 aktiviert wird, wenn die Kalziumvorräte erschöpft sind. CRAC-Kanäle sind der wichtigste Weg für den Kalziumeinstrom in T-Zellen. Sie fördern die Immunantwort auf Krankheitserreger durch Aktivierung des Transkriptionsfaktors NFAT.

Feske et al. (1996) berichteten über zwei Brüder, die von blutsverwandten türkischen Eltern geboren wurden, mit einer Immunstörung, die durch intermittierendes Fieber und aphthöse Stomatitis in der Neugeborenenperiode gekennzeichnet war. Beide zeigten eine Gedeihstörung und Muskelhypotonie. Der ältere Junge entwickelte eine langwierige Rotavirusinfektion und Lymphadenopathie mit Mykobakterieninfektion und starb im Alter von 11 Monaten an einer Sepsis (Schlesier et al., 1993). Die Serumimmunoglobuline waren erhöht, aber es wurden keine spezifischen Antikörper gefunden, und er hatte keine Serokonversion nach der Impfung. Die Lymphozytenzahl im Blut war normal. Die T-Zellen zeigten jedoch eine stark beeinträchtigte proliferative Reaktion und einen Mangel in der Produktion mehrerer Zytokine, einschließlich IL2 (147680), gamma-IFN (147570), IL4 (147780) und TNFA (191160). IL2 und gamma-IFN mRNA konnten in den T-Zellen des Patienten nicht nachgewiesen werden.

In einer Folgeuntersuchung bei diesen Patienten stellten Feske et al. (2006) fest, dass der überlebende Patient an einer ektodermaler Dysplasie mit Anhidrose (EDA) und einer kongenitalen, nicht-progressiven Myopathie litt. Die Autoren postulierten, dass die EDA durch eine Hypoaktivierung des Transkriptionsfaktors NFKB  aufgrund einer gestörten Kalziumsignalübertragung und die Myopathie durch eine fehlerhafte Aktivierung von NFAT verursacht worden sein könnte.

1. Feske S et al. (2007) The duration of nuclear residence of NFAT determines the pattern of cytokine expression in human SCID T cells. J. Immun. 165: 297-305.
2. Feske S et al. (2006) A mutation in Orai1 causes immune deficiency by abrogating CRAC channel function. Nature 441: 179-185.
3. Le Deist F et al. (1995) A primary T-cell immunodeficiency associated with defective transmembrane calcium influx. Blood 85: 1053-1062.
4. McCarl C-A et al.(2009) ORAI1 deficiency and lack of store-operated Ca(2+) entry cause immunodeficiency, myopathy, and ectodermal dysplasia. J Allergy Clin Immun 124: 1311-1318.
5. Partiseti M et al. (1994) The calcium current activated by T cell receptor and store depletion in human lymphocytes is absent in a primary immunodeficiency. J Biol Chem 269: 32327-32335.
6. Schlesier M et al. (1993) Primary severe immunodeficiency due to impaired signal transduction in T cells. Immunodeficiency 4: 133-136.