SNX14-Gen

SNX14 ist das Akronym für „SORTING NEXIN 14“, ein auf Chromosom 6q14.3  lokalisiertes Gen, das für ein gleichnamiges Protein kodiert. Proteine, die eine SNX-Typ Phox  Homologie (PX)-Domäne enthalten, wie z. B. SNX14, sind vermutlich an der Strukturierung von Endosomen beteiligt. Die PX-Domäne vom SNX-Typ enthält konservierte arg-arg-tyr-X-asp/glu- und pro-pro-X-pro-X-lys-Motive (Bryant et al. 2018). Neben der PX-Domäne besitzen SNX14 und andere SNX-RGS-Proteine auch eine RGS-Domäne (Regulator of G-Protein Signaling), 2 hydrophobe N-terminale Transmembran-Helices sowie PXA- und PXC-Domänen, die proximal zum N- bzw. C-Terminus liegen.

Carroll et al. (2001) klonierten Snx14 von Maus und Ratte. Das abgeleitete Rattenprotein enthält 946 Aminosäuren. Northern-Blot-Analysen von adultem Mausgewebe ergaben ein 4-kb-Transkript im Kleinhirn und Hippocampus, mit geringerer Expression in Kortex, Muskel, Leber, Lunge und Herz. Die In-situ-Hybridisierung von Mausembryonen zeigte eine vorherrschende Snx14-Expression in neuronalen Linien, einschließlich Ventrikelregion, Bodenplatte, Hypophyse, Auge, Rückenmark und Innenohr. Snx14 wurde auch im embryonalen Darm exprimiert.  Thomas et al. (2014) fanden eine ubiquitäre Expression von SNX14 in menschlichen fötalen Geweben, einschließlich Herz, Haut, Gehirn, Niere, Knochen, Leber, Auge und Plazenta. Akizu et al. (2015) fanden heraus, dass das SNX14-Protein im späten Endosom/lysosomalen Kompartiment lokalisiert ist.

Mutationen des Gens sind mit der autosomal rezessiv vererbten „Spinocerebellar ataxia 20,“ (OMIM: 616354) assoziiert.  

Durch die Untersuchung von autosomal rezessiver zerebellärer Ataxie-20  von Patienten entnommenen Fibroblasten, denen die SNX14-Expression fehlt, fanden Bryant et al. (2018) heraus, dass SNX14 keine direkte Rolle bei der Regulierung der Bildung von Autolysosomen hat. Der Verlust von SNX14 hatte keinen Einfluss auf die Autophagosom-Lysosom-Fusion. Die Autophagie blieb in SNX14-defizienten Zellen intakt. Stattdessen fanden sich morphologische Defekte der lysosomalen Kompartimente in SNX14-defizienten Zellen. D.h. der Verlust von SNX14 führt zu einer erhöhten Akkumulation von autophagischen Organellen und einer Störung der intrazellulären Cholesterin-Homöostase. Weiterhin zeigte sich dass der Verlust von SNX14 den ER-assoziierten neutralen Lipidstoffwechsel stört. Die Fibroblasten anderer Patienten zeigten zytoplasmatische Vakuolen mit elektronendichtem Material, das teilweise an lamellare Körperchen erinnerte, was auf einen Defekt im Autophagie-Signalweg hindeutet.

1. Akizu N et al. (2015) Biallelic mutations in SNX14 cause a syndromic form of cerebellar atrophy and lysosome-autophagosome dysfunction. Nature Genet 47: 528-534
2. Bryant D et al. (2018) SNX14 mutations affect endoplasmic reticulum-associated neutral lipid metabolism in autosomal recessive spinocerebellar ataxia 20. Hum Molec Genet 27: 1927-1940
3. Carroll P et al. (2001) Sorting nexin-14, a gene expressed in motoneurons trapped by an in vitro preselection method. Dev Dyn 221: 431-442
4. Thomas AC et al. (2015) Mutations in SNX14 cause a distinctive autosomal-recessive cerebellar ataxia and intellectual disability syndrome. Am J Hum Genet 96: 1008-1009