Skin/hair/eye pigmentation, variation in, 8

Skin/hair/eye pigmentation (Akronym: SHEP) bezeichnet, ist ein Klassifikationsystem das sich auf die genetisch fassbaren und bekannten Polymorphismen in den Genen bezieht, die das Pigmentsystem von Haut, Haar und Iris nachweislich (mit-)bestimmen. Skin/hair/eye pigmentation, variation in, 8, kurz SHEP8 (611724) bezeichnet, ist eine Pigmentierungsform, die mit einer Variation im IRF4-Gen (601900) assoziiert ist.

Die Pigmentierung von Haaren, Augen und Haut gehört zu den sichtbarsten Beispielen für die phänotypische Variation des Menschen, mit einem breiten Normalbereich, der einer erheblichen geografischen Stratifikation unterliegt. Die Pigmentierung im menschlichen Gewebe ist auf die Anzahl, den Typ und die zelluläre Verteilung der Melanosomen zurückzuführen (subzelluläre Kompartimente, die von Melanozyten gebildet werden und das lichtabsorbierende Polymer Melanin synthetisieren und speichern) (Sulem et al. 2007). Man geht davon aus, dass die unterschiedliche Pigmentierung von Mensch zu Mensch auf biochemische Unterschiede zurückzuführen ist, die sich auf die Anzahl der produzierten Melanosomen, die Art des synthetisierten Melanins (entweder schwarz-braunes Eumelanin oder rot-gelbes Phäomelanin) sowie auf die Größe und Form der Melanosomen auswirken. Die wichtigste physiologische Funktion der Hautpigmentierung scheint die Absorption der ultravioletten Strahlung (UVR) zu sein. Diese Schutzfunktion muss gegen die geringere Menge an UV-Strahlung abgewogen werden, die für die Synthese von Vitamin D3 zur Verfügung steht.

Es wird allgemein angenommen, dass die geografische Verteilung der menschlichen Hautfarbe eine Anpassung an die vom Breitengrad abhängige UV-Strahlung widerspiegelt, wobei Individuen mit zunehmender Entfernung vom Äquator tendenziell eine hellere Pigmentierung aufweisen (Relethford, 1997). Die meisten Unterschiede in der menschlichen Augen- und Haarfarbe finden sich bei Menschen europäischer Abstammung, während die meisten anderen menschlichen Populationen auf braune Augen und schwarzes Haar festgelegt sind (Sulem et al., 2007). Die von Stokowski et al. (2007) zitierten Studien deuten darauf hin, dass die genetischen Faktoren, die eine hellere Pigmentierung bei Europäern beeinflussen, sich deutlich von den Mechanismen für eine hellere Pigmentierung bei Ostasiaten unterscheiden (Relethford, 1997; Norton et al. 2006; Myles et al. 2007).

Angesichts des direkten Zusammenhangs zwischen Hautpigmentierung und UV-Exposition wird seit langem postuliert, dass es sich bei der Hautpigmentierung um ein Merkmal handelt, das unter starkem Selektionsdruck steht (Stokowski et al. 2007). Pigmentmutanten in Modellorganismen und menschliche Pigmentstörungen waren die Hauptquelle für die Entdeckung von Genen, die an der Hautfarbe beteiligt sind. Allein bei der Maus wurden mehr als 100 Pigmentierungsgene identifiziert. So konnten  mindestens 18 Gene mit menschlichem Albinismus in Verbindung gebracht (s.u. Albinismus).

Sulem et al. (2007) führten bei 2 986 Isländern eine genomweite Assoziationsstudie (GWAS) durch, um Varianten zu finden, die mit Haar- und Augenpigmentierung, Sonnenempfindlichkeit der Haut und Sommersprossen in Verbindung stehen. Die am stärksten assoziierten SNPs wurden dann in einer zweiten Stichprobe von 2.718 Isländern und einer Stichprobe von 1.214 Niederländern auf Replikation getestet. Sulem et al. (2007) fanden eine Assoziation des A-Allels eines Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP), rs1540771, auf Chromosom 6p25.3 zwischen den Genen IRF4 und SEC5L1 (615329), mit dem Vorhandensein von Sommersprossen in isländischen und niederländischen Bevölkerungsproben (Entdeckung Odds Ratio (OR) = 1,40, p = 3,7 x 10(-18)). Sekundäre Assoziationen dieses Allels wurden mit braunem statt blondem Haar und mit Sonnenempfindlichkeit der Haut festgestellt. Die Häufigkeit von rs1540771 beträgt etwa 50 % in europäischen Populationen, aber 30 % bzw. 5 % in ostasiatischen und nigerianischen Yoruba-HapMap-Proben.

Zahlreiche Gene beeinflussen die normale Pigmentierung von Haut, Haaren und/oder Augen beim Menschen:

• SHEP1-assoziiert sind Pigmentierungsphänotypen, die durch Variationen im OCA2-Gen beeinflusst werden.
• Die SHEP2-Assoziation (266300) wird durch Variationen am MC1R-Locus (155555) bestimmt und beschreibt einen Phänotyp, der vorwiegend durch rotes Haar und helle Haut gekennzeichnet ist.
• SHEP3 (601800) umfasst die durch das TYR-Gen (606933) beeinflusste Pigmentvariation.
• SHEP4-Assoziation (113750) wird durch Variationen am SLC24A5-Gen (609802) beeinflusst.
• SHEP5 (227240) ist assoziiert mit Variationen im SLC245A2-Gen (609840).
• SHEP6 (210750)- assoziiert sind Variationen in den Genen SLC24A4 (609840).
• SHEP7 (611664) ist eine Sequenzvariation, von der angenommen wird, dass sie die Expression von KITLG (184745) beeinflusst.
• SHEP8 (611724) ist mit einer Variation im IRF4-Gen (601900) verbunden. SHEP9 (611742)wird durch Polymorphismus in der 3-Prime untranslatierten Region des ASIP-Gens (600201) beeinflusst.
• Die SHEP10-Assoziation (612267) umfasst Variationen im TPCN2-Gen (612163).
• SHEP11 (612271) ist mit einem Polymorphismus in der Nähe des TYRP1-Gens (115501) verbunden.

1. Praetorius C et al. (2013) A polymorphism in IRF4 affects human pigmentation through a tyrosinase-dependent MITF/TFAP2A pathway. Cell 155:1022-1033. 
2. Sulem, P et al. (2007) Genetic determinants of hair, eye and skin pigmentation in Europeans. Nature Genet 39: 1443-1452.