NOTCH1-Protein

Gen das für transmembrane Rezeptorproteine der Notch-Familie kodiert. Das NOTCH-Gen wurde bei mutierten Fruchtfliegen (Drosophila melanogaster) erstbeschrieben, die Einkerbungen (engl. notches) an ihren Flügeln hatten. S.a.u. Notch-Signalweg.

Die vielfältige Wirkung von Notch wird auch auf Interaktionen mit anderen Signalwegen zurückgeführt, die noch weitgehend ungeklärt sind. Die engsten Interaktionen wurden zwischen dem NOTCH- und dem EGF (Epidermal Growth Factor)-Signalweg gefunden, die sowohl agonistischer als auch antagonistischer Natur sein können.

Kodeirt wird NOTCH1 (Notch-Rezeptor 1) durch das gliehnamige Gen, das auf Chromosom 9q34.3 lokalisiert ist. Das NOTCH1-Gen ist eines von vier bekannten Genen, die die NOTCH-Proteinfamilie kodieren. Bei diesen handelt es sich um eine Gruppe von Rezeptoren, die am Notch-Signalweg beteiligt sind. Der Notch-Signalweg ist an Prozessen beteiligt, die mit wesentlichen Abläufen der Zellentwicklung zu tun haben, so der Differenzierung, der Proliferation und dem Überleben.

Bei NOTCH1 handelt es sich um ein Transmembranprotein das zu einer Typ-I-Transmembranproteinfamilie gehört. Diese Proeinfamilie weist gemeinsame strukturelle Merkmale auf, darunter eine extrazelluläre Domäne, die aus mehreren epidermalen wachstumsfaktorähnlichen (EGF) Wiederholungen besteht, und eine intrazelluläre Domäne, die aus mehreren verschiedenen Domänentypen besteht. Nach Ligandenbindung wird der extrazelluläre Teil durch eine Metalloprotease abgetrennt und der intrazelluläre Teil des Rezeptors wandert in den Zellkern und wirkt unmittelbar selbst als Gen-Aktivator.

Das Transmembranprotein NOTCH1 reguliert zahlreiche Prozesse in Keratinozyten, wie Zelldifferenzierung, Zellproliferation und Apoptose. Es fördert die Dfferenzierung von embryonalen Keratinozyten und unterdrückt deren ungehemmte Proliferation.

Ein Mangel an NOTCH1 begünstigt das Auftreten von Plattenepithelkarzinomen. So wird NOTCH 1  in Plattenpithelkarzinomen vermindert exprimiert. 

Beim Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses (HNSCC) ist NOTCH1 häufig mutiert was zu seinem Funktionsverlust führt, wodruch sich die Rolle von NOTCH1 als Tumorsuppressor bei dieser Krebsart erklärt.  Darüber hinaus kann der Verlust der NOTCH1-Signalübertragung die HNSCC-Tumorgenese und die klinische Aggressivität fördern. Das Vorhandensein von NOTCH1-Mutationen kann das Ansprechen auf die Behandlung mit einem Immun-Checkpoint oder Phosphatidylinositol-3-Kinase-Inhibitoren vorhersagen (Shah PA et al. 2020)

UVA Strahlen haben einen suppressiven Einfluss auf die NOTCH1-Epxression.   

Weiterhin ist das NOTCH 1-Protein in der Hämatopoese ein essenzieller Faktor für die Differenzierung von T-Lymphozyten und ein allgemein antiapoptotischer Faktor für T Zellen. In unreifen B-Zellen dagegen wirkt NOTCH1 eher proapoptotisch und antiproliferativ. Experimentelle Daten deuten darauf hin, dass das NOTCH1-Protein in Antigen-stimulierten reifen B-Lymphozyten aktiviert wird und inhibitorisch sowohl auf die Immunglobulinsekretion, als auch auf die Lebensdauer der aktivierten B-Zellen einwirkt.

Das NOTCH1-Gen weist in ca. 50% aller akuten T-Zell Leukämien Mutationen auf, die zu einer permanenten Aktivierung führen.

Der intrazelluläre Gegenspieler von NOTCH ist Hairless. Die Namen dieser Signal-Komponenten resultieren aus dem äußeren Erscheinungsbild der Fruchtfliegen. Tiere mit einer Mutation im Hairless-Gen haben keine Borsten auf ihrer Oberfläche, während Mutationen im Notch-Rezeptor charakteristische Einkerbungen (engl. notches) im Bereich der Flügelkante zur Folge haben.

1. Shah PA et al. (2020) NOTCH1 Signaling in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. Cells 9:2677.