Notch-Signalweg

Einer der wichtigsten und am weitesten verbreiteten Signalwege der Tiere und auch des Menschen, der bei der Entwicklung aller Organe und Gewebe in tierischen und in menschlichen Embryonen von entscheidender Bedeutung ist. Aus diesem Grund ist der prinzipielle Ablauf dieses Signalwegs auch bei allen Lebewesen gleich und wurde somit evolutionsgeschichtlich mit großer Konstanz überliefert (konserviert). So ermöglichen z.B. die über Notch-Rezeptoren ausgetauschten Signale zwischen zwei nachbarschaftlichen gleichartigen Zellen, sich in vollkommen unterschiedliche Gewebe zu entwickeln.

Die vielfältige Wirkung von Notch wird auch auf Interaktionen mit anderen Signalwegen zurückgeführt, die noch weitgehend ungeklärt sind. Die engsten Interaktionen wurden zwischen dem Notch- und dem EGF (Epidermal Growth Factor)-Signalweg gefunden, die sowohl agonistischer als auch antagonistischer Natur sein können.

Notch ist ein Transmembranprotein mit einer einzigen Transmembrandomäne und einer großen extrazellulären Domäne. Nach Ligandenbindung wird der extrazelluläre Teil durch eine Metalloprotease abgetrennt und der intrazelluläre Teil des Rezeptors wandert in den Zellkern und wirkt unmittelbar selbst als Gen-Aktivator.

Der intrazelluläre Gegenspieler von Notch ist Hairless. Die Namen dieser Signal-Komponenten resultieren aus dem äußeren Erscheinungsbild der Fruchtfliegen. Tiere mit einer Mutation im Hairless-Gen haben keine Borsten auf ihrer Oberfläche, während Mutationen im Notch-Rezeptor charakteristische Einkerbungen (engl. notches) im Bereich der Flügelkante zur Folge haben.

Notch1 reguliert zahlreichen Prozesse in der Keratinozyten, wie Zelldifferenzierung, Zellprolferation und Apoptose. Notch1 induziert p21 fördert Notch die Dfferenzierung von embryonalen Keratinozyten und unterdrückt eine ungehemmte Proliferation. Ein Mangel an Notch 1 begünstigt das Auftreten von Plattenepithelkarzinomen. Notch 1 wird in Plattenpithelkarzinomen vermindert exprimiert. UVA Strahlen haben einen negativen Einfluss auf die Notch 1-Epxression.   

Wieterhin ist das Notch 1-Protein in der Hämatopoese ein essenzieller Faktor für die Differenzierung von T-Lymphozyten und ein allgemein antiapoptotischer Faktor für T Zellen. In unreifen B-Zellen dagegen wirkt Notch1 eher proapoptotisch und antiproliferativ. Experimentelle Daten deuten darauf hin, dass Notch1 in Antigen-stimulierten reifen B-Lymphozyten aktiviert wird und inhibitorisch sowohl auf die Immunglobulinsekretion, als auch auf die Lebensdauer der aktivierten B-Zellen einwirkt. Das NOTCH1-Gen weist in ca. 50% aller akuten T-Zell Leukämien Mutationen auf, die zu einer permanenten Aktivierung führen.