NLRP4-Gen

Das NLRP4-Gen (NLRP4 ist das Akronym für: NLR Family Pyrin Domain Containing 4) ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromosom 19q13.43 lokalisiert ist.  Das von diesem Gen kodierte Protein (NLRP4-Protein) gehört zur Familie der nukleotidbindenden und leucinreichen Rezeptoren (NLR) und enthält (wie andere NLRP-Proteine) eine N-terminale Pyrin-Effektor-Domäne (PYD), eine zentral gelegene Nukleotidbindungs- und Oligomerisierungsdomäne (NACHT) und C-terminale leucinreiche Wiederholungen (LRR). Zu den genutzten Signalwegen gehören zytosolische Sensoren für pathogen-assoziierte DNA und das angeborene Immunsystem. Ein wichtiger Paralog dieses Gens ist NLRP3.

Das kodierte Protein hat eine nachgewiesene Rolle als negativer Regulator der Autophagie (Jounai N et al. 2011) und der Typ-I-Interferon-Signalwege als Ergebnis von Proteininteraktionen mit seiner NACHT-Domäne (Sun RM et al. 2022). Die PYD-Domäne ist auch für die Hemmung von NF-kB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) von Bedeutung.

Das NLRP4-Protein ist möglicherweise an der Entzündung und der Erkennung von zytosolischen pathogen-assoziierten molekularen Mustern (PAMPs) beteiligt, die nicht von membrangebundenen Rezeptoren abgefangen werden. Es wirkt als negativer Regulator des Interferon-Signalwegs vom Typ I, indem es als Adapter zur Förderung der DTX4-vermittelten Ubiquitinierung von aktiviertem TBK1 und dessen anschließendem Abbau dient. Weiterhin unterdrückt es die NF-kappaB-Induktion durch die Zytokine TNFA und IL1B, was darauf hindeutet, dass es an einem Konvergenzpunkt in diesen beiden Zytokin-Signalwegen wirkt.

Die Beeinträchtigung von NLRP4 durch RNA-Interferenz führt unter physiologischen Bedingungen zu einer Hochregulierung des autophagischen Prozessesm. Dies wird auch bei invasiven bakteriellen Infektionen beobachtet , was zu einer Verstärkung des autophagischen bakteriziden Prozesses von Streptokokken der Gruppe A führte. NLRP4 rekrutiert zu den Phagosomen mit Subplasmamembran, die Streptokokken der Gruppe A enthalten, und löst sich vorübergehend von Beclin1, was darauf hindeutet, dass NLRP4 eine bakterielle Infektion wahrnimmt und die Einleitung von Beclin1-vermittelten autophagischen Reaktionen ermöglicht (Jounai N et al. 2011; Wirawan E et al. 2012).

1. Jounai N et al. (2011) NLRP4 negatively regulates autophagic processes through an association with beclin1. J Immunol 186:1646-1655.
2. Sun RM et al. (2022) NLRP4 negatively regulates type I interferon response and influences the outcome in anti-programmed cell death protein (PD)-1/PD-ligand 1 therapy. Cancer Sci 113:838-851.
3. Wirawan E et al. (2012) Beclin1: a role in membrane dynamics and beyond. Autophagy 8: 6-17.