NLRP1-assoziierte Autoinflammation mit Arthritis und Dyskeratose M08.3

Grandemange S et al. (2016)

Die NLRP1-assoziierte Autoinflammation mit Arthritis und Dyskeratose-Syndrom (NAIAD) ist eine, sehr seltene (bekannt sind mit der Erstbeschreibung im Jahre 2016 <10 Patienten) monogene autoinflammatorische Erkrankung, die durch Hautläsionen (urtikarielle Exantheme (?), verruköse Läsionen der Haut), Arthritis, rekurrierendes Fieber von 3-4 Tagen und erhöhte Akute-Phase-Reaktanten gekennzeichnet ist. Über diese Erkrankung wurde erstmals im Jahr 2016 berichtet.

Kindes- und Jugendalter 

Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch diffuse hyperkeratotische Hautveränderungen, Zeichen der Autoinflammation und  Autoimmunität mit begelitenden urtikariellen Exanthemen, schmerzhaften Arthritiden. Bei einem Patienten wurde während einer Exazerbation der Krankheit eine stark eingeschränkte linksventrikuläre Funktion mit komplettem Linksschenkelblock diagnostiziert (Garrelfs MR et al. 2019). Die Herzfunktionsstörung erwiesen sich nach der Verabreichung von hochdosiertem Methylprednisolon als rasch reversibel.

Mit Hilfe eines molekulare Screening lassen sich homo und heterozygote Mutation in NLRP1 (c.2176C > T; p.Arg726Trp/ c.3641C > G, p.Pro1214Arg) nachweisen. Die bisher diagnostizierten Patienten wiesen erhöhte systemische Werte von Caspase-1 und Interleukin 18 auf, was auf eine Beteiligung des NLRP1-Inflammasoms schließen lässt. Die Erstellung von Zytokinprofilen zeigt erhöhte IL6-, IL10- und IL18-Werte. 

Symptomatisch. Kortikosteroide, Acitretin, Etanercept oder Anakinra.

Inflammasomen sind Multiproteinkomplexe, die Krankheitserreger erkennen und biologische Mechanismen zur Infektionskontrolle auslösen. Der Nukleotid-bindende Oligomerisierungsdomänen-ähnliche Rezeptor (NLR), der eine PYRIN-Domäne 1 (NLRP1), NLRP3 und NLRC4 enthält, spielt eine Schlüsselrolle in diesem angeborenen Immunsystem, indem er sich direkt in Inflammasomen zusammensetzt und Entzündungen reguliert. Mutationen in NLRP3 und NLRC4 werden mit erblichen autoinflammatorischen Krankheiten in Verbindung gebracht, während Polymorphismen bzw. Mutationen in NLRP1 mit Autoimmunkrankheiten wie Vitiligo, rheumatoider Arthritis und der familiären Keratosis lichenoides chronica in Verbindung gebracht werden.

Eine 22-jährige Frau, erstes Kind nicht verwandter gesunder Eltern, mit einer 17-jährigen gesunden jüngeren Schwester stellte sich mit episodischem Fieber mit Bauchschmerzen vor, die über eine Periode von 6 Jahren bestanden. Das Fieber trat jeden Monat wieder auf und persistierte eine Woche lang. Schmerzhafte Unterbauchschmerzen begleiteten die Fieberschübe, die etwa 6 Stunden pro Tag andauerten, ohne dass andere gastrointestinale Symptome auftraten.

In den ersten drei Jahren litt die Patientin  unter rezidivierender generalisierter Urtikaria, seit 8 Monaten unter einer Polyarthritis der kleinen und großen Gelenke der oberen und unteren Extremitäten. Unter einer Therapie mit Kortikosteroiden, Hydroxychloroquin 200 mg/Tag und Methotrexat 15 mg/Woche besserten sich die arthritischen Symptome. Ergebnisse: Bei drei Patienten aus zwei nicht miteinander verwandten Familien, die eine diffuse Hautdyskeratose, Autoinflammation, Autoimmunität, Arthritis und einen hohen Anteil an B-Zellen im Übergang aufweisen, konnten wir eine neuartige Erkrankung identifizieren.  Berichtet wurde von einem weiteren Patienten bei dem während einer Exazerbation der Krankheit eine stark eingeschränkte linksventrikuläre Funktion mit komplettem Linksschenkelblock diagnostiziert wurde (Garrelfs MR et al. 2019). Die Herzfunktionsstörung erwiesen sich nach der Verabreichung von hochdosiertem Methylprednisolon als rasch reversibel.

Die Laboruntersuchungen ergaben erhöhte Akute-Phase-Reaktionen (Erythrozytensedimentationsrate [ESR]: 105 mm/h, C-reaktives Protein [CRP]: 12 mg/L). Die Serum-Aspartat-Aminotransferase und die Serum-Alanin-Aminotransferase waren um das 1,5- bzw. 2-fache der oberen Normgrenze erhöht. Die Kreatinphosphokinase war normal, antinukleäre Antikörper (ANA), Rheumafaktor und antizyklische citrullinierte Peptid-Antikörper waren nicht vorhanden. (Sureja NP et al. (2022

1. Grandemange S et al. (2016) A new autoinflammatory and autoimmune syndrome associated with NLRP1 mutations: NAIAD (NLRP1-associated autoinflammation with arthritis and dyskeratosis). Ann Rheum Dis 76:1191-1198.
2. Garrelfs MR et al. (2019) Transient left bundle branch block and left ventricular dysfunction in a patient with NLRP1-associated autoinflammation with arthritis and dyskeratosis syndrome. Cardiol Young 29 :435-438.
3. Harapas CR et al. (2018) An Update on Autoinflammatory Diseases: Inflammasomopathies. Curr Rheumatol Rep 20 :40.
4. Sureja NP et al. (2022) Autoinflammation with Arthritis and Dyskeratosis an Inflammasomopathy. Case Report and Review of Literature. Indian Journal of Rheumatology 17: 65-68