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Neurofibromatose (Übersicht)Q85.0
Synonym(e)
Erstbeschreiber
Definition
Gruppe hereditärer, autosomal-dominant vererbter oder durch Spontanmutation hervorgegangener neuroektodermale Systemerkrankungen, bei der sich aus klinischer und genetischer Sicht z.Zt. 8 Typen abgrenzen lassen (s. Tabelle 1). Leitsymptom ist das Neurofibrom.
Einteilung
- Typ I Periphere Neurofibromatose, auch klassische oder kutane NF genannt, 85% aller Fälle. Autosomal-dominant vererbter Defekt des NFI Gens (Neurofibromatose-1 Gen; Genlokus: 17q11.2). Sie ist gekennzeichnet durch Cafe-au-lait-Flecken und sichtbare Neurofibrome.
- Typ II Zentrale Neurofibromatose, uni- oder bilaterale Akustikusneurinome (Hörverlust oft als Erstsymptom mit 20-30 Jahren); Café-au-lait Flecken nur in etwa 50% der Fälle, keine Lisch-Knötchen. Bei dieser Form der Neurofibromatose ist eine autosomal-dominant vererbte Mutation beider Allele im NFII Gen (Neurofibromatose-2 Gen; Genlokus: 22q12.2) mit konsekutiver Störung der Expression des Tumorsuppressorproteins Merlin (Akronym für Moesin-Ezrin-Radixin like protein) auch Schwannomin genannt (s. unten).
- Typ III Zentral-periphere Neurofibromatose (palmo-plantare Neurofibromatose)
- Typ IV Atypische Neurofibromatose (heterogene Gruppe). Autosomal-dominant vererbte Inversionen auf Genlokus 12q21-12q24.2.
- Typ V Segmentale Neurofibromatose, sehr selten, somatische Mutation (s.a. Assoziation mit Cobb-Syndrom)
- Typ VI Familiäre-intestinale Neurofibromatose (multiple Café-au-lait-Flecken ohne Neurofibrome)
- Typ VII Neurofibromatose-Phäochromozytom-Duodenalkarzinoid-System (NPDC)
- Typ VIII Neurofibromatose-Noonan-Syndrom (syn. Watson-Syndrom), komplexe Form der peripheren Neurofibromatose (NF Typ I) mit dem klinischen Phänotyp des Noonan-Syndroms (Minderwuchs, Ptose, Mittelgesichts-Hypoplasie, Pterygium colli, Lernbehinderung und Muskelhypotonie). Autosomal-dominant vererbter Defekt des NF1-Gens (Neurofibromatose-Noonan-Syndrom Gen; Genlokus: 17q11.2) mit konsekutivem Defekt von Neurofibromin (s.u. NF1-Gen)
Vorkommen/Epidemiologie
Inzidenz: 30-40 Erkrankte/100.000 Einwohner; etwa 1 betroffenes Kind/2.500-3.300 Geburten. Bei etwa 50% der Fälle ist eine Neumutation wahrscheinlich.
Manifestation
Pigmentflecken treten ab Geburt oder in der Kindheit auf, Tumoren vor allem in der Pubertät. Männer sind häufiger als Frauen betroffen.
Lokalisation
Klinisches Bild
Das klinische Bild ist je nach Expressionstyp der Neurofibromatose unterschiedlich (s. Tab).
- Pigmentflecken: Café-au-lait-Flecken, axillary freckling, fleckige Pigmentierungen der Mundschleimhaut.
- Naevi: Melanozytäre Naevi, Hämangiome und Lymphangiome, Lentigines, Naevi spili.
- Einzelne oder zahlreiche, erbsgroße oder monströse, hautfarbene bis bläuliche, breit oder gestielt aufsitzende Papeln oder Knoten (Neurofibrome), evtl. mit Faltenbildung oder als wammenartige Gebilde, Cutis laxa. Klingelknopfphänomen: Hernienartig durch die Haut hervorragende subkutane Tumoren lassen sich mit einem Finger zurückschieben.
- Skelett: Kyphoskoliose, Spitzfuß, zystische Erweiterungen, Verdickungen und Verlängerungen an den Röhrenknochen.
- Augen: Lisch-Knötchen, charakteristisch bei NF1, kommen bei NF2, NF3 und NF4 nicht vor. Zur Diagnose der NF1 s. Tabelle 2.
Histologie
Entsprechend dem Neurofibrom.
Diagnose
- Mindestens 6 Café-au-lait-Flecken (vor Pubertät: > als 0,5 cm Durchmesser, danach > 1,5 cm Durchmesser).
- Axilläre oder inguinale Pigmentierung (axillary freckling)
- Mindestens 2 Neurofibrome oder 1 plexiformes Neurofibrom.
- Ein Verwandter ersten Grades mit peripherer Neurofibromatose.
- Mindestens 2 Lisch-Knötchen.
- Knochenläsionen.
Differentialdiagnose
Komplikation(en)
Therapie
- Dermatologisch relevant sind insbes. Café-au-lait-Flecken und Neurofibrome. Kosmetisch störende, bzw. schmerzhafte, rasch wachsende Tumoren werden exzidiert. Wichtig in der Behandlung ist die regelmäßige umfassende Untersuchung des Patienten und seiner Angehörigen mind. 1mal/Jahr, um die Entwicklung neuer Tumoren frühzeitig zu erkennen! Ansonsten genetische Beratung, eine pränatale Diagnostik ist für die periphere NF und die zentrale NF (Typ II) theoretisch möglich.
Merke! Regelmäßige neurologische, ophthalmologische und HNO-ärztliche Untersuchungen sind erforderlich!
Verlauf/Prognose
Quoad vitam günstig. Zunahme der Tumoren während des Lebens an Zahl und Größe. In 5% sarkomatöse Entartung mit Metastasierung ( Neurofibrosarkom).
Tabellen
Symptome der Neurofibromatose vom peripheren Typ (Typ I)
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Hauptsymptome |
mindestens 6 Café-au-lait-Flecke > 1,5cm |
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Neurofibrome (≤ 2) oder ein plexiformes |
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Lisch-Knötchen = pigmentierte Irisharmartome; ≥ 2 (93%) (Spaltlampenuntersuchung!); Beginn: Kindesalter |
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Sommersprossenartige Pigmentierung axillär (axillary freckling) |
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Nebensymptome und Komplikationen |
Lernbehinderung (29,8%) |
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Geistige Behinderung (3,2%) |
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Krampfanfälle (4,2%) |
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Hydrozephalus (2,1%) |
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Neurogene Malignome, ZNS oder peripher (4,4-5,2%) |
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Optikusgliom (0,7%) |
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Vorzeitiger oder verspäteter Pubertätsbeginn (2,1%) Skoliose (5,2%) |
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Pseudoarthrosen (2,1%) |
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Hemihypertrophie (4,7%) |
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Gastrointestinale Neurofibrome (2,1%) |
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Nierenarterienstenosen (2,1%) |
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Die Diagnose Neurofibromatose von Recklinghausen (NF1) kann gestellt werden, wenn 2 oder mehr der Hauptsymptome vorliegen |
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Hinweis(e)
Für die Neurofibromatose Typ II gilt nach der Knudson-Hypothese, dass es zur Tumorentwicklung der Mutation beider Allele des NF-2-Gens bedarf. Dies ist bei der autosomal-dominant verererbten der Fall.
Ist nur 1 Allel entweder aufgrund einer Keimzellmutation oder einer de-novo-Mutation ("first hit") betroffen so kann es im Laufe des Lebens dann zur Tumorentwicklung aus Zellen kommen, die die physiologische Funktion des verbliebenen, normalen (Wildtyp-) NF2-Allels verlieren ("second hit").
Literatur
- Akenside M (1768) Observations on cancers. Med Trans Coll Phys Lond 1: 64
-
Chiasson-MacKenzie C et al. (2015) NF2/Merlin mediates contact-dependent inhibition of EGFR mobility and internalization via cortical actomyosin. J Cell Biol 211:391-405.
- Dugoff L et al. (1996) Neurofibromatosis type 1 and pregnancy. Am J Med Genet 66: 7-10
- Hirata D et al. (2003) von Recklinghausen disease in a patient with X-linked agammaglobulinemia. Intern Med 41: 1039-1043
- Okazaki M et al. (2003) The mechanism of epidermal hyperpigmentation in cafe-au-lait macules of neurofibromatosis type 1 (von Recklinghausen's disease) may be associated with dermal fibroblast-derived stem cell factor and hepatocyte growth factor. Br J Dermatol 148: 689-897
- Smith RW (1849) Pathology, Diagnosis and Treatment of Neuroma. Hodges & Smith, Dublin
- Ruiz Villaverde R et al. (2003) Phakomatosis pigmentovascularis and Lisch nodules. Relationship between Von Recklinghausen and phakomatosis pigmentovascularis? J Eur Acad Dermatol Venereol 17: 53-55
- Tilesius von Tilenau WG (1793) Historia pathologica singularis entis turpitudinus. Jo Godofredi Rheinhardi viri 50 Annorum. SL Crusins, Leipzig
- Von Recklinghausen FD (1882) Über die multiplen Fibrome der Haut und ihre Beziehung zu den multiplen Neuromen. In: Festschrift für Rudolph Virchow, August Hirschwald, Berlin
- Walther MM et al. (2003) von Recklinghausen's disease and pheochromocytomas. J Urol 162:1582-1586