Lanadelumab

Lanadelumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper (IgG1/κ-Leichtkette). Lanadelumab hemmt die proteolytische Aktivität von aktivem Plasmakallikrein. Eine erhöhte Plasmakallikrein-Aktivität führt bei Patienten mit HAE durch die Proteolyse von hochmolekularem Kininogen (HMWK), bei der gespaltenes HMWK (cHMWK) und Bradykinin entstehen, zu Angioödem-Attacken. Lanadelumab ermöglicht eine anhaltende Kontrolle der Plasmakallikrein-Aktivität und beschränkt daher die Bradykinin-Bildung bei Patienten mit hereditärem Angioödem (HAE). 

In einer multizentrischen doppelblinden Phase Ib-Studie bei Patienten mit hereditärem Angioödem (Fehlen oder Dysfunktion des C1-Inhibitors – angeboren durch heterozygote Mutation des SERPING1-Gens oder erworben durch Autoantikörper gegen den C1-Esterase-Inhibitor) konnte gegenüber Placebo eine Reduktion der Angioödem-Attacken um 80-100% erzielt werden.  Die klinischen Effekte scheinen höher zu liegen, als die des C1-Inhibitor Plasmapräparates (Cinryze®). In dieser Phase-1b-Studie wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen oder Abbrüche aufgrund von Nebenwirkungen bei allen untersuchten Dosen beobachtet.

Wirksamkeitsanalysen bei 37 Patienten mit mindestens 2 Anfällen in den 3 Monaten vor der Studienaufnahme zeigten, dass von Tag 8 bis Tag 50, die Verabreichung von zwei Dosen Lanadelumab (300 oder 400 mg) im Abstand von 14 Tagen, die Attacken um 100% bzw. 88% im Vergleich zu Placebo reduzierte. Darüber hinaus waren alle Probanden in den 300 mg Gruppe und 82% in der 400-mg-Gruppe frei von Attacken, verglichen mit 27% in der Placebo-Gruppe.

Eine Phase-3-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Lanadelumab als langwirkende prophylaktische Behandlung bei hereditärem Angioödem (HAE) ist derzeit im Gange. Die Ergebnisse bleiben abzuwarten.

Die am häufigsten (52,4 %) im Zusammenhang mit TAKHZYRO® beobachteten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle (Injection Site Reactions, ISR), einschließlich Schmerzen an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle und blaue Flecken an der Injektionsstelle. Von diesen ISR waren 97 % leicht, und 90 % klangen innerhalb von 1 Tag nach Beginn ab, wobei die mediane Dauer 6 Minuten betrug. Es wurden Überempfindlichkeitsreaktionen (leichter und mittelschwerer Pruritus, Unbehagen und Kribbeln auf der Zunge) beobachtet (1,2 %).

TAKHZYRO 300 mg^® Injektionslösung
TAKHZYRO 300 mg^® Injektionslösung in einer Fertigspritze

Bei Patienten ab 12 Jahren zur routinemäßigen Prophylaxe von wiederkehrenden Attacken des hereditären Angioödems (HAE) angewendet.

Kallikreine sind eine Gruppe von proteolytischen Enzymen, aus denen Plasmakinine hervorgehen. Es werden fünf verschiedene Typen unterschieden, die ein physiologisches Regelsystem darstellen und eine Reihe von physiologischen Funktionen steuern.  Kallikrein ist involviert bei der intrinsischen plasmatischen Gerinnung, dem fibrinolytischen System, dem Renin-Angiotensin-System und beim alternativen Komplementsystem. 

1. Banerji A et al. (2017) Inhibiting Plasma Kallikrein for Hereditary Angioedema Prophylaxis. N Engl J Med 376:717-728.
2. Chyung Y et al. (2014) A phase 1 study investigating DX-2930 in healthy subjects. Ann Allergy Asthma Immunol 113:460-466. Kenniston JA et al. (2014)  Inhibition of plasma kallikrein by a highly specific active site blocking antibody. J Biol Chem 289:23596-2608.
3. Wedi B (2017) Lanadelumab. Hautarzt 68: 585-587