Gamma-delta-T-Zellen

Gamma-delta-T-Zellen (γδ-T-Zellen) stellen eine  Untergruppe der T-Lymphozyten dar, die statt dem klassischen T-Zell-Rezeptor aus alpha- und beta -Untereinheiten einen T-Zell-Rezeptor aus gamma- und delta -Untereinheiten exprimieren.

Gamma-delta-T-Zellen machen etwa 0,5–10% der humanen peripheren Blut-Lymphozyten aus und sind, im Gegensatz zu den rezirkulierenden (Lymphozyten-Rezirkulation) klassischen T-Lymphozyten, gewebespezifisch. So kommen sie hauptsächlich in der Haut, dem Darm und dem Lungenepithel (Lunge) vor (Jee MH et al. 2020; Komano H et al.1995).

Bei der atopischen Dermatitis, einer T-Zell-vermittelten Erkrankung sind sowohl CD4+- als auch CD8+-T-Zellen beteiligt. Darüber hinaus scheinen γδ-T-Zellen eine wichtige Rolle bei der Immunantwort auf Kontaktallergene zu spielen wobei noch umstritten ist, ob γδ-T-Zellen pro- oder antiinflammatorisch wirken. Eine spezielle Untergruppe von γδ-T-Zellen, die dendritischen epidermalen T-Zellen (DETC), kommt in der Epidermis von Mäusen vor und spielt eine wichtige Rolle bei der Immunüberwachung der Haut. DETC sind für die Wahrnehmung der durch Kontaktallergene gestressten Umgebung unerlässlich. Allergeninduzierte Stressproteine, die auf den KC exprimiert werden, werden folglich vom NKG2D-Rezeptor auf den DETC erkannt (Mraz V et al. 2020).

Gamma-delta-T-Zellen unterscheiden sich weiterhin in Bezug auf die Antigene, die von ihnen erkannt werden – während der klassische α-β-T-Zell-Rezeptor Peptid-Antigene im Kontext von MHC-Molekülen (Haupt-Histokompatibilitäts-Komplex) erkennt, kann der gamma-delta-T-Zell-Rezeptor auch direkt an intakte Proteine binden. γδT-Zellen können eine Vielzahl von Antigenen, wie Lipide, Phosphoantigene und Peptide, auf MHC-abhängige und -unabhängige Weise erkennen, was darauf hindeutet, dass diese Zellen auch Antitumorwirkungen gegen Tumore mit geringer Mutationslast und herunterreguliertem MHC ausüben könnten. Die Signalübertragung vom gamma-delta-T-Zell-Rezeptor verläuft jedoch wie die Signalübertragung des klassischen T-Zell-Rezeptors über den CD3-Komplex. Die Zielzellen werden lysiert (Deng J et al. 2022).

Die exakte Funktion der gamma-delta-T-Zellen(γδ-T-Zellen) ist dennoch unklar. Da gamma-delta-T-Zellen potentiell auch endogene Streßproteine erkennen können, wurde die Hypothese aufgestellt, daß sie einen entwicklungsgeschichtlich frühen Teil des Immunsystems repräsentieren. So könnten gamma-delta-T-Zellen über die Streßproteine Gewebeverletzungen (bedingt durch Infektionen, UV-Strahlung  Inflammationen) detektieren und deren Ausbreitung durch Lyse der betroffenen Zellen vermeiden. Unter anderem konnten auch gamma-delta-T-Zell-Rezeptoren mit einer Spezifität für mykobakterielle Antigene (nachgewiesen mit Hilfe von purified protein derivative, PPD) nachgewiesen werden. Des weiteren wurden gamma-delta-T-Zellen auch mit Autoimmunkrankheiten wie Systemischer Lupus erythematodes, multipler Sklerose, Rheumatismus und Spontanaborten (Abortus) in Verbindung gebracht. Auch bei der COVID-Infektion spielen gamma-delta-T-Zellen (γδ-T-Zellen) eine wichtige Rolle spielen. Als Teil des angeborenen Immunsystems reagieren gamma-delta-T-Zellen auf Entzündungen und gestresste oder infizierte Zellen. Die gamma-delta-T-Zellen-Untergruppe scheint bei COVID-19-Patienten besonders von Lymphopenie betroffen zu sein und weist häufig Aktivierungs- und Erschöpfungsmarker auf. Besonders bei Kindern scheint diese Untergruppe von T-Zellen am stärksten betroffen zu sein. Dies ist relevant, da γδ-T-Zellen im frühen Leben stärker ausgeprägt und aktiver sind. γδ-T-Zellen können Antigene von Mikroben und menschlichen Zellen aufnehmen, verarbeiten und präsentieren. Da z. B. tumorassoziierte Antigene von MHC auf γδ-T-Zellen klassischen T-Zellen präsentiert werden (von Massow G et al. 2021).

γδ-T-Zellen werden bereits für medizinische Zwecke in der Onkologie eingesetzt und haben Potenzial in der Krebstherapie (Deng J et al. 2022). In der Krebsimmuntherapie spielten αβT-Zellen eine Zeit lang eine grundlegende Rolle. Ihre Abhängigkeit vom Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC), ihre Fähigkeit, nur mutierte Peptide zu erkennen, sowie ihre geringe Affinität zu den Tumorstellen, insbesondere bei soliden Tumoren, haben jedoch ihren Weg in die klinische Praxis erschwert. Derzeit konzentriert sich das Interesse in der Krebsimmuntherapie auf γδT-Zellen – Zellen, die als Brücke zwischen der angeborenen und der adaptiven Immunität fungieren. Es wurde nachgewiesen, dass γδT-Zellen Antitumorwirkungen in Krebszellen, jedoch nicht in normalen Zellen, hervorrufen. Darüberhinaus ermöglicht ihre genetische Struktur eine einfache Manipulation für therapeutische Eingriffe.

1. Deng J et al. (2022) Gamma delta (γδ) T cells in cancer immunotherapy; where it comes from, where it will go? Eur J Pharmacol 919:174803.
2. Jee MH et al. (2020) γδ T cells and inflammatory skin diseases. Immunol Rev 298:61-73.
3. Komano H et al.(1995) Homeostatic regulation of intestinal epithelia by intraepithelial gamma delta T cells. Proc Natl Acad Sci USA 92: 6147–51.
4. Mraz V et al. (2020) Dendritic Epidermal T Cells in Allergic Contact Dermatitis. Front Immunol 11:874.
5. Morandi F et al. (2020) Engineering the Bridge between Innate and Adaptive Immunity for Cancer Immunotherapy: Focus on γδ T and NK Cells. Cells 9:1757.
6. von Massow G et al. (2021) Gamma Delta T Cells and Their Involvement in COVID-19 Virus Infections. Front Immunol 12:741218.