EschenlaubfleckQ85.1

Bereits bei Geburt vorhandene, klinisch meist wenig auffällige, scheibenförmige, wenige Zentimeter große, aber auch größere, meist regellos verteilte hypomelanotische, helle Flecken. Die Flecken lassen sich besonders gut als Negativ im Wood-Licht nachweisen. Anzahl der Flecken > 5 ist charakteristisch für die Diagnose M. Pringle.

Die Hypopigmentierungen (Eschenlaub-Flecken), die bei Patienten mit Tuberöser Sklerose (TSC) beobachtet werden, sind durch funktionelle Störung der epidermalen und follikulären Melanozyten gekennzeichnet. Die Dichte der aktiven Melanozyten ist normal. Die Dendriten der Melanozyten sind mangelhaft ausgebildet, die Melanosomen sind kleiner und weniger melanisiert als in Melanozyten unbeteiligter Haut und Haare. Die Anzahl der Melanosomen innerhalb der Melanozyten ist verringert, ohne dass jedoch eine abnorme autophagische Aggregation vorliegt. Diese unterfunktionalen Melanozyten geben weniger Melanosomen an die umgebenden Keratinozyten ab, so dass der Melaningehalt in der betroffenen Haut und im Haar insgesamt verringert ist (Jimbow K 1997).

Ursächlich sind Mutationen in TSC1-/TSC2 -Gen. Die Genprodukte von TSC1/2 bilden einen Komplex, der in energiebegrenzenden Zuständen die Aktivität des mammalian target of rapamycin complex1 (mTORC1) herunterreguliert. Bei mTORC1 handelt es sich um einen Regler der Proteinsynthese. Es ist anzunehmen, dass die Entwicklung der hypomelanotischen Flecken mit einer konstitutiven Aktivierung von mTORC1 einhergeht, während eine leichte Deregulierung von mTORC1 die Aufrechterhaltung einer normalen Haut ermöglicht (Møller LB et al. 2017). Die mTORC1-Aktivierung führt zu einer Hyperaktivierung der Glykogensynthase-Kinase 3β (GSK3β), gefolgt von einer Phosphorylierung und einem Verlust von beta-Catenin aus dem Zellkern, wodurch die Expression des Mikrophthalmie-assoziierten Transkriptionsfaktors (MITF) verringert wird. Dadurch kommt es zu einer konsekutiven Verringerung der Tyrosinase-Aktivität. Zusätzlich werden noch weitere Gene die für die Melanogenese erforderlich sind herunterreguliert (Cao J et al. 2017).

Wichtig ist, dass primäre Melanozyten, die aus hypomelanotischen Flecken von TSC-Patienten isoliert wurden, eine reduzierte TSC2-Proteinexpression aufwiesen. Eine biallelische TSC2-Mutation war keimbahnbedingt, eine zweite wurde in den Melanozyten der  hypopigmentierten Flecken erworben (somatische Mutation). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die TSC/mTORC1/AKT/GSK3β/β-Catenin/MITF-Achse eine zentrale Rolle bei der Regulierung der Melanogenese spielt (Cao J et al. 2017).

Melanozyten nachweisbar; Melaninproduktion vermindert.

Nicht erforderlich.

1. Cao J et al. (2017) Tuberous sclerosis complex inactivation disrupts melanogenesis via mTORC1 activation. J Clin Invest 127:349-364.
2. Jimbow K (1997) Tuberous sclerosis and guttate leukodermas. Semin Cutan Med Surg 16:30-35.
3. Møller LB et al. (2017) Development of hypomelanotic macules is associated with constitutive activated mTORC1 in tuberous sclerosis complex. Mol Genet Metab 120:384-391.