MITF-Gen

MITF (Melanocyte Inducing Transcription Factor) ist ein Protein kodierendes Gen das auf Chromosom 3p13 lokalisiert ist. Das von diesem Gen kodierte Protein ist ein Transkriptionsfaktor, der sowohl grundlegende Helix-Loop-Helix- als auch Leucin-Zipper-Strukturmerkmale aufweist. Ein wichtiger Paralog dieses Gens ist TFE3.

Das Gen kodiert für MITF (microphthalmia-associated transcription factor), einen Transkriptionsfaktor, der als Hauptregulator des Überlebens und der Differenzierung von Melanozyten sowie der Melanosomen-Biogenese fungiert. Das kodierte Protein MITF reguliert die Melanozytenentwicklung und ist für die pigmentzellspezifische Transkription der Melanogenese-Enzymgene verantwortlich.

MITF ist ein basic-helix-loop-helix-leucine zipper (bHLHZip) Faktor, der die Expression von Tyrosinase und anderen melanozytären Genen über eine CATGTG-Promotorsequenz reguliert und an der Melanozytendifferenzierung beteiligt ist.

Mutationen von MITF in Mäusen oder Menschen mit Waardenburg-Syndrom Typ 2 (WS2) führen häufig zu einer schweren Störung der bHLHZip-Domäne, was auf die Bedeutung dieser Struktur hindeutet (Takeda K et al. 2000).

Für das Überleben von Melanozyten und Melanomzellen spielen MITF und β-Catenin eine zentrale Rolle (Genovese G et al. 2021).  Die Transkriptionsaktivität von MITF- und β-Catenin wird von HITN-1 gehemmt. Eine stabile, konstitutive Überexpression des HINT1-Proteins in menschlichen Melanomzellen beeinträchtigte die Zellproliferation in vitro und die Tumorigenese in vivo erheblich (Genovese G et al. 2021).

MITF bindet an M-Boxen (5'-TCATGTG-3') und symmetrische DNA-Sequenzen (E-Boxen) (5'-CACGTG-3') im Promotor von Pigmentierungsgenen wie Tyrosinase (TYR) ((Takeda K et al. 2000; Amae S et al. 1998).  Der Transkriptionsfaktor ist an der zellulären Reaktion auf die Verfügbarkeit von Aminosäuren beteiligt, indem es stromabwärts von MTOR wirkt: In Gegenwart von Nährstoffen fördert die MITF-Phosphorylierung durch MTOR seine Inaktivierung (Nardone C et al. 2023). Bei Hunger oder lysosomalem Stress führt die Hemmung von MTOR zur Dephosphorylierung von MITF und damit zur Aktivität des Transkriptionsfaktors (Nardone C et al. 2023). MITF spielt eine wichtige Rolle bei der Melanozytenentwicklung, indem es die Expression von Tyrosinase (TYR) und Tyrosinase-verwandtem Protein 1 (TYRP1) reguliert. Spielt eine entscheidende Rolle bei der Differenzierung verschiedener Zelltypen, wie Melanozyten aus der Neuralleiste, Mastzellen, Osteoklasten und Pigmentepithelzellen aus dem Sehnervenkopf (Amae S et al. 1998).

Heterozygote Mutationen in diesem Gen führen zu auditiv-pigmentären Syndromen wie dem Waardenburg-Syndrom Typ 2 und dem Tietz-Syndrom.

Bei Tieren führen Mutationen in diesem Gen zum Leuzismus.

1. Amae S et al. (1998) Identification of a novel isoform of microphthalmia-associated transcription factor that is enriched in retinal pigment epithelium. Biochem Biophys Res Commun 247:710-715.
2. Genovese G et al. (2021) The tumor suppressor HINT1 regulates MITF and β-catenin transcriptional activity in melanoma cells. Cell Cycle 11:2206-2215.
3. Nardone C et al. (2023) A central role for regulated protein stability in the control of TFE3 and MITF by nutrients. Mol Cell 83:57-73.e9.
4. Takeda K et al. (2000) Ser298 of MITF, a mutation site in Waardenburg syndrome type 2, is a phosphorylation site with functional significance. Hum Mol Genet 9(:125-132.