CVID12 mit Autoimmunität, Mutation in NFKB1

CVID12 mit Autoimmunität, auch Common variable Immunodeficiency 12, with autoimmunity genannt, ist ein seltenes, autosomal-dominantes, komplexes Immundefiziensyndrom, das durch eine heterozygote Mutation im NFKB1-Gen (164011) auf Chromosom 4q24 verursacht wird.

Das betroffene Gen, NFKB1, kodiert einen Transkriptionsfaktor, der die Expression von Zielgenen reguliert, die am Immunsystem beteiligt sind, wodurch der Phänotyp als eine Störung der Immunregulation definiert wird (Fliegauf et al. 2015; Lorenzini et al. 2020).

Das Alter bei Krankheitsbeginn und der Schweregrad der Erkrankung sind sehr unterschiedlich. Meist wurden die Krankheitssymptome im 3-4. Lebensjahrzehnt evident. Vereinzelt bereits im Kindesalter.

Die Immundefizienz ist durch wiederkehrende broncho-pulmonale Infektionen gekennzeichnet und geht mit einer Hypogammaglobulinämie einher. Etwa 50% der Patienten entwickelt Autoimmunmerkmale. Einige hatten Haut- und/oder Nagelinfektionen. Merkmale einer Autoimmunität waren: Thrombozytopenie, autoimmunhämolytische Anämie und Alopezie. Ein Patient entwickelte ein Lymphom. <20 % der Patienten entwickelt Malignome, am häufigsten solide Tumore, einschließlich Lymphome.

Nijenhuis et al. (2001) berichteten über eine niederländische Familie, in der 6 Personen in 3 Generationen an gemeinsamer variabler Immundefizienz litten. Das Alter beim Auftreten der Symptome war sehr unterschiedlich: Bei einem Patienten traten rezidivierende Infektionen der Atemwege und des Magen-Darm-Trakts vor dem zweiten Lebensjahr auf, während bei den anderen die Diagnose im Erwachsenenalter gestellt wurde und die Symptome im 4. Lebensjahrzehnt oder später auftraten. Zu den Merkmalen gehörten wiederkehrende Infektionen und eine chronisch obstruktive Lungenerkrankung. Ein Patient hatte rezidivierende Hautläsionen und eine entzündliche Darmerkrankung. Alle Patienten hatten erniedrigte Serumimmunoglobuline bei normaler B- und T-Zellzahl. Zehn weitere Familienmitglieder hatten eine Dysgammaglobulinämie ohne offenkundige CVID, obwohl einige von ihnen leichte Symptome einer Immunschwäche aufwiesen.

Später wurde bei einigen Patienten dieser Familie ein isolierter IgA-Mangel nachgewiesen (Finck et al. 2006).

1. Finck A et al. (2006) Linkage of autosomal-dominant common variable immunodeficiency to chromosome 4q. Europ J Hum Genet. 14: 867-875
2. Fliegauf M et al. (2015) Haploinsufficiency of the NF-kappaB1 subunit p50 in common variable immunodeficiency. Am J Hum Genet. 97: 389-403.
3. Lorenzini T et al. (2020) Characterization of the clinical and immunologic phenotype and management of 157 individuals with 56 distinct heterozygous NFKB1 mutations. J Allergy Clin Immun 146: 901-911.
4. Nijenhuis T et al. (2001) Common variable immunodeficiency (CVID) in a family: an autosomal dominant mode of inheritance. Neth J Med 59: 134-139.
5. Schipp C et al. (2016) Specific antibody deficiency and autoinflammatory disease extend the clinical and immunological spectrum of heterozygous NFKB1 loss-of-function mutations in humans. Haematologica 101: e392-e396.
6. Tuijnenburg Pet al. (2018) Loss-of-function nuclear factor kappaB subunit 1 (NFKB1) variants are the most common monogenic cause of common variable immunodeficiency in Europeans. J Allergy Clin Immun 142: 1285-1296.