CERS3-Gen

Das CERS3-Gen (CERS3 ist das Akronym für Ceramide Synthase 3) ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromosom 15q26.3 laoklisiert ist. Alternatives Spleißen führt zu mehreren Transkriptvarianten, die für verschiedene Isoformen kodieren. 

Zu den Krankheiten, die mit CERS3 assoziiert sind, gehören

Ichthyosis, Congenital, Autosomal Recessive 9 (Autosomal rezessive kongenitale Ichthyose mit Mutation in CERS3)

Mutationen in CERS3 können in Keratinozyten zu einem spezifischen Verlust von Ceramiden führen. Dieser Verlust betrifft in sich abschließend differenzierenden Keratinozyten v.a. Ceramide mit sehr langen Acylketten von C26 bis C34 (Eckl KM et al. 2013).  Die Analyse der rekonstruierten Patientenhaut zeigt eine Störung der epidermalen Differenzierung mit einer früheren Reifung und einer Beeinträchtigung der epidermalen Barrierefunktion.

Mutationen in diesem Gen werden auch mit männlichen Fruchtbarkeitsstörungen in Verbindung gebracht.

Das CERS3-Gen gehört zur Familie der Ceramid-Synthase-Gene. Die von dieser Genfamilie kodierten Proteinenzyme, die Ceramid-Synthasen regulieren die Sphingolipid-Synthese, indem sie die Bildung von Ceramiden aus Sphingoid-Basen und Acyl-CoA-Substraten katalysieren.

Die Ceramid-Synthase 3 (CerS3) wird in Haut und Hoden synthetisiert (Eckl KM et al. 2013). Sie katalysiert die Bildung von Ceramid aus Sphinganin und Acyl-CoA-Substraten, mit hoher Selektivität für sehr lange (C22:0-C24:0) und ultralange Ketten (mehr als C26:0) als Acyldonor. Das Enzym ist entscheidend für die Synthese dieser ultralangkettigen Ceramide in der Epidermis. Diese erweisen sich als notwendig um die epidermale Lipidhomöostase und die terminale Differenzierung aufrechtzuerhalten. Ultralangkettige Ceramide sind für die Epidermis für die Bildung einer Schutzbarriere gegenüber der Umwelt wichtig. Die Ceramide Synthase 3 ist weiterhin auch an der Veränderung der für die Spermatogenese erforderlichen Lipidstrukturen beteiligt.

Kasuistiken: Radner FPet al. (2013 berichteten über vier Patienten aus drei konsanguinen tunesischen Familien mit Haut-, Augen-, Herz- und Skelettanomalien, die ein homozygot zusammenhängendes Gendeletionssyndrom auf Chromosom 15q26.3 aufweisen. Eine genomweite SNP-Genotypisierung ergab bei allen betroffenen Personen eine homozygote Mikrodeletion, die zwei kodierende Gene (ADAMTS17, CERS3) betraf und eine Sequenz für eine lange, nicht-kodierende RNA (FLJ42289) eliminiert. Mutationen in ADAMTS17 sind assoziiert mit dem autosomal rezessiven Weill-Marchesani-Syndrom bei Menschen und Hunden (ophthalmologische, kardiale und skelettale Anomalien). Mutationen ein CERS3 (Ceramid-Synthase 3) gehen mit nicht-syndromaler ARCI einher. Die funktionelle Analyse der Haut der Patienten und der in vitro differenzierten Keratinozyten zeigte, dass Mutationen in CERS3 zu einem gestörten Sphingolipidprofil mit verminderten Mengen an epidermisspezifischen sehr langkettigen Ceramiden führen, was die epidermale Differenzierung beeinträchtigt (Radner FPet al. 2013).

Eckl KM et al. (2013) diagnostizierten eine homozygote Missense-Mutation im CERS3-Gen. Phänotypisch zeigte sich eine autosomal rezessive kongenitale Ichthyose, die durch Kollodiummembranen bei der Geburt, generalisierte Schuppung der Haut und leichte Erythrodermie gekennzeichnet ist.

1. Eckl KM et al. (2013) Impaired epidermal ceramide synthesis causes autosomal recessive congenital ichthyosis and reveals the importance of ceramide acyl chain length. J Invest Dermatol 133:2202-2211.
2. Ennouri M et al. (2022) Clinical and genetic investigation of ichthyosis in familial and sporadic cases in south of Tunisia: genotype-phenotype correlation. BMC Med Genomics 15:4. 
3. Radner FPet al. (2013) Mutations in CERS3 cause autosomal recessive congenital ichthyosis in humans. PLoS Genet 9:e1003536.