ABCA12-Gen

Das ABCA12-Gen (ABCA12 steht für ATP Binding Cassette Subfamily A Member 12) ist ein Protein kodierendes Gen das auf Chromosom 2q35 lokalisiert ist.  

Das membranassoziierte Protein, für das dieses Gen kodiert, gehört zur Superfamilie der ATP-bindenden Kassettentransporter (ABC).  ABC-Proteine transportieren verschiedene Moleküle durch extra- und intrazelluläre Membranen. ABC-Gene werden in sieben verschiedene Unterfamilien unterteilt (ABC1, MDR/TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20 und White). Das vom ABCA12-Gen kodierte Protein ist Mitglied der ABC1-Unterfamilie, einer einzigen großen ABC-Unterfamilie, die ausschließlich in mehrzelligen Eukaryoten vorkommt. Das alternative Spleißen dieses Gens führt zu mehreren Transkriptvarianten.

Zu den mit ABCA12 assoziierten Krankheiten gehören

Autosomal rezessive kongenitale Ichthyose (ACRI) 4B mit Mutation in ABCA12 (Harlequin-Ichthyose) (Akiyama M et al. 2005;  Scott CA et al. 2013)

Scott CA et al. (2013) beschrieben eine Harlequin-Ichthyose mit ABCA12-Mutationen.

Akiyama M et al. (2005)  untersuchten Patienten aus 4 Harlekin-Ichhyose-Familien und konnten 5 unterschiedliche ABCA12-Mutationen identifizieren, die entweder in einem heterozygoten oder homozygoten Zustand vorlagen. Alle Mutationen führten zu einer Verkürzung oder Deletion von hochkonservierten Regionen von ABCA12. Diese ABCA12-Defekte führten zu einer gestauten Lipidsekretion in kultivierten HI-Keratinozyten. Mittels korrigierenden Gentransfer von ABCA12 gelang es die LG-Lipidsekretion wiederherzustellen. Es lässt sich demnach belegen, dass ABCA12 als Lipidtransporter der epidermalen Keratinozyten fungiert und dass ein Defekt von ABCA12 zu einem Verlust der Lipidbarriere der Haut und damit zu Harlekin-Ichhyose führt. Akiyama M et al. erwähnen die Möglichkeit einer Gentherapie.

Arias-Pérez RD et al. (2021) präsentierten den Fall eines 19 Jahre alten männlichen Patienten vor, der als Frühgeborenes mit einer Harlequin-Ichthyose geboren wurde. Als 19-Jähriger zeigte er Erythrodermie, Lichtempfindlichkeit, Ektropium, Veränderungen der Ohrmuschel und muskuloskelettale Störungen wie equinovaristische Füße, Finger, Hände und hypoplastische Füße mit Kontrakturen in der Beugung sowie ausgeprägten Schwierigkeiten in der Feinmotorik. Darüber hinaus zeigte er Dyschromatopsie, Achillesreflex-Hyporeflexie, leichte Sprach- und Zahnveränderungen und mangelhafte kognitive Leistungen. Nach der genetischen Sequenzierung wurden Varianten in ABCA12 und HRNR gefunden.

Der ABCA12-Transporter transportiert Lipide wie Glucosylceramide vom äußeren zum inneren Blatt der Membran der lamellaren Granula (LGs), wobei die Lipide schließlich über das trans-Golgi-Netzwerk und die LGs zur Peripherie der Keratinozyten transportiert und an der apikalen Oberfläche der granulären Keratinozyten freigesetzt werden, um Lipidlamellen im Stratum corneum der Epidermis zu bilden, die für die Barrierefunktion der Haut wesentlich sind. Gleichzeitig ist das Protein am Transport der mit den lamellären Granula assoziierten proteolytischen Enzyme beteiligt, was wiederum die Abschuppung und die Differenzierung der Keratinozyten reguliert. Darüber hinaus ist es wesentlich für die Regulierung der zellulären Cholesterinhomöostase, indem es den ABCA1-abhängigen Cholesterin-Efflux aus Makrophagen durch Interaktion mit NR1H2 und ABCA1 reguliert.

Inselzellen: Mäuse mit einer β-Zell-spezifischen Deletion von Abca12 und der damit verbundenen Defizienz des Lipidtransporters ABCA12 zeigen eine beeinträchtigte glukosestimulierte Insulinsekretion und schließlich eine Entzündung der Inselzellen und den Tod der β-Zellen. Der Verlust von ABCA12 führt zu Defekten bei der Entstehung und Fusion der sekretorischen Insulingranula und zu einer Zunahme der Lipid Rafts an der Zellmembran. Diese Ergebnisse belegen eine neue, pleiotrope Rolle von ABCA12 bei der Regulierung der Lipidhomöostase und der Insulinsekretion im Pankreas (Ursino GM et al. 2020).

1. Akiyama M et al. (2005) Mutations in lipid transporter ABCA12 in harlequin ichthyosis and functional recovery by corrective gene transfer. J Clin Invest 115:1777-1784. 
2. Akiyama M (2014). The roles of ABCA12 in epidermal lipid barrier formation and keratinocyte differentiation. Biochim Biophys Acta 1841:435-440. 
3. Arias-Pérez RD et al. (2021) Ichthyosis: case report in a Colombian man with genetic alterations in ABCA12 and HRNR genes. BMC Med Genomics 14:140. 

4. Scott CA et al. (2013) Harlequin ichthyosis: ABCA12 mutations underlie defective lipid transport, reduced protease regulation and skin-barrier dysfunction. Cell Tissue Res 351:281-288. 

5. Sun Q et al. (2022) The Genomic and Phenotypic Landscape of Ichthyosis: An Analysis of 1000 Kindreds. JAMA Dermatol 158:16-25.

6. Ursino GM et al. (2020) ABCA12 regulates insulin secretion from β-cells. EMBO Rep 21: e48692.