Toll-like-Rezeptor 6

Evolutionär betrachtet sind TLRs alte, konservierte PRRs (Pattern Recognition Receptors).Toll-like Rezeptoren dienen in erster Linie der Erkennung von sog. "Pathogen Associated Molecular Patterns" ( PAMPs).  TLR sind transmembranäre Glykoproteine. Ihre extrazelluläre, N-terminale Domäne besteht aus einem LRR, der unterschiedliche Liganden spezifisch bindet. Es folgt eine transmembranäre Domäne. Die Signaltransduktion erfolgt durch die zytoplasmatische „Toll-interleukin-1 receptor homology“ – Domäne, kurz TIR. Diese rekrutiert Moleküle, die ebenfalls eine TIR-Domäne enthalten, sich von TLR zu TLR aber unterscheiden können.

Inzwischen sind beim Menschen 10 (TLR-1 bis 10) sowie 12 murine (TLR-1 bis 9 + 11 und 13). 6 der humanen TLRs binden PAMPs extrazellulär (TLR-1, 2, 4, 5, 6, 10) während 4 nur intrazellulär lokalisiert sind (TLR-3, 7, 8 und 9).

TLRs werden in  Immunzellen des angeborenen und auch von Zellen des adaptiven Immunsystems (B- und CD286+ T-Zellen) sowie in verschiedenen Epithelzellen (z.B. Darmepithelien, McDermott AJ et al. 2014; Husseinzadeh N et al. 2014) exprimiert. Diese weite Verbreitung machen TLRs zu einem exzellenten Werkzeug für das angeborene und das erworbene Immunsystem. TLRs sorgen somit übergreifend für die Erkennung von Pathogenen und die Aktivierung  der  "antigen-specific acquired immunity". Durch die Aktivität der TLRs können die angeborenen Abwehrmechanismen (s.u. Immunität, angeborene) zwischen "selbst" und "fremd" unterscheiden.  Bei der Erkennung von Pathogenen werden von den diversen TLRs verschiedene Adaptormoleküle zur Aktivierung intrazellulärer Signalkaskaden benötigt so: MyD88, TICAM-1 (TRIF), TIRAP/MAL, TRAM, and SARM.

Der TLR6-Rezeptor interagiert funktionell mit dem Toll-like Rezeptor 2  und induziert zelluläre Antworten auf bakterielle Lipoproteine.

TLR6/TLR2 wird an der Zelloberfläche exprimiert und erkennt FDi-acetylierte Lipoproteine von Bakterien. Unter Einbeziehung der Adaptormoleküle MyD88 und TRIF, die ein wichtiges Regulativ für die Aktvierung des Rezeptors im Dünndarm darstellen (Brandão I et al. 2015), wird in den TLR6-Zellen eine Signalkaskade ausgelöst. Hierbei kommt es zur Phosphorylierung und somit zur Aktivierung intrazellulärer Kinasen. Deren Aufgabe ist die Phosphorylierung intrazellulärer Inhibitoren von Transkriptionsfaktoren. Dadurch verlieren die Inhibitoren ihre hemmende Wirkung. Transkriptionsfaktoren werden freigesetzt und in den Zellkern transloziert. Sie regulieren dort die Expression verschiedener Gene, die die Infektionsabwehr organisieren.

Ein Zusammenhang zwischen dem Mikrobiom des Darms und der Entwicklung einer „nichtalkoholischen Fettleber“ ist unstrittig. Hierbei nehmen die Toll-like-Rezeptoren TLR2/6, TLR4, TLR5 und TLR9 eine pathogenetische Rolle ein. Eine Änderung des Darmmikrobioms verändert die nutritive Absorption und Speicherung. Mikrobiotika sind Induktoren von Liganden der Toll-like-Rezeptoren, die wiederum in Leberzellen proinflammatorische Zytokine induzieren (Miura K et al. 2014)

TLR6 sowie die TLR1/TLR2-Dimere spielen eine modulierende Rolle in der Pathogenese der Acne vulgaris.

TLR2/TLR6, TLR3, TLR4 und TLR5 werden markant in normalen und neoplastischen Ovarialepithelien exprimiert (Husseinzadeh N et al. 2014).

Polymorphismen in den Genen die TLR1, TLR2, TLR4, TLR6 kodieren, führen zu einer Reihe von Erkrankungen.

Der “6 V327M Polymorphismus” des Toll-like-Rezeptor-Gens ist assoziiert mit einem erhöhten Risiko an einer Klebsiella-pneumoniae-Infektion zu erkranken.

Der “Ser249Pro” Polymorphismus in der extrazellulären Domäne des Toll-like-Rezeptor-Gens ist, bei bestimmten humanen Populationen, mit einem erhöhten Risiko an einem Asthma bronchiale zu erkranken verbunden. 

1. Kim J (2005) Review of the innate immune response in acne vulgaris: activation of Toll-like receptor 2 in acne triggers inflammatory cytokine responses. Dermatology 211:193-198.
2. Noreen M et al. (2015) Association of TLR1, TLR2, TLR4, TLR6, and TIRAP polymorphisms with disease susceptibility. Immunol Res 62: 234-252.
3. Schurz H et al. (2015)  TLR1, 2, 4, 6 and 9 Variants Associated with Tuberculosis Susceptibility: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One 10:e0139711.
4. Yang H et al. (2014) Toll-like receptor 6 V327M polymorphism is associated with an increased risk of Klebsiella pneumoniae infection. J Pediatr Infect Dis 33:e310-315. 
5. Zhang Y et al. (2013) Toll-like receptor -1, -2, and -6 polymorphisms and pulmonary tuberculosis susceptibility: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 8:e63357.