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Th17-Lymphozyt
Synonym(e)
Definition
Untergruppe der T-Helfer-Lymphozyten (Th-Zellen), die unabhängig von den bekannten Differenzierungswege der Th1- und Th2-Zellen, einen eigenen Differenzierungsweg mit einem eigenen Zytokinmuster aufweisen. Th17-Zellen produzieren neben dem Interleukin 17 eine Reihe weiterer Zytokine (Interleukin-6, Interleukin-17A, Interleukin-17F, Interleukin-21, Interleukin-22, Interleukin-23, TNF-alpha, GM-CSF). Aktivierte Th17-Lymphozyten exprimieren spezifisch den Transkriptionsfaktor ROR-gamma-T.
Auf Grund ihrerer breiten inflammatorischen Potenz haben sie eine wesentliche Funktion in der Pathogenese von Autoimmunkrankheiten.
Ein Th-17 akzentuiertes Entzündungsmuster dominiert bei der Psoriasis und der rheumatoiden Arthritis. Dieses spezielle Entzündungsmuster ist für die Infiltration der Haut durch neutrophile Granulozyten verantwortlich sowie für die reaktive Proliferation der Keratinozyten sowie der dermalen Gefäßen.
Allgemeine Information
Die entscheidenden Faktoren für die Differenzierung von IL-17 produzierenden Zellen stellen die Zytokine IL-6 und TGF-beta dar. Inzwischen wurde festgestellt dass es sich bei IL-17 ist nicht nur um ein einziges Zytokin handelt , sondern um eine ganze Zytokin-Familie mit 6 Mitgliedern.
Diese besteht aus den Zytokinen IL-17A - F. IL-17A, IL-17E und -IL-17F werden von T-Zellen produziert, dabei weisen IL-17A und IL-17F die höchste Sequenzhomologie auf. Sie scheinen für die proinflammatorische Wirkung bei der Psoriasis und der rheumatoiden Arthritis verantwortlich zu sein. In der Synovialflüssigkeit von Patienten mit rheumatoider Arthritis konnten erhöhte Konzentrationen von IL-17 nachgewiesen werden.
Die Bedeutung der Th17-Zytokinfamilie ergibt sich aus der großen Zahl von bereits verfügbaren bzw. noch in Entwicklung stehender Biologika, die das Zytokinmuster der Th17-Zellen modulieren. Beispielsweise blockiert das Biologikum Ustekinumab (seit 2009 für die Therapie der Psoriasis zugelassen) die Th-17 Immunantwort. Es bindet an die Untereinheit p40 von Il-23. Diese Untereinheit ist gleichzeitig ein Teil des von den Th1-Zellen gebildeten Zytokins IL-12. Damit blockiert dieses Biologikum in einem dualen Ansatz gleichzeitig die Funktion von 2 Zytokinen.
Offenbar genügt jedoch für eine gute antisporiatische Wirkung die selektive Blockade von Il-23. Die in klinischer Erprobung befindlichen Biologika Guselkumab, Tildrakizumab und BI 655066 verfolgen exakt diesen Therapieansatz. Ein weiterer Therapieansatz, der die Bedeutung der Th-17-Zelle hervorhebt, ist die direkte Blockade von des Zytokins IL-17A bzw. die Blockade seines Rezeptors (IL-17RA). Der erste Antikörper dieser Biologikaklasse ist das inzwischen zugelassene und sehr gut antipsoriatisch wirksame Secukinumab (Cosentyx®). Ähnlich gut wirksam ist der Anti-Il17A-Antikörper Ixekizumab. Der monoklonale Antikörper Brodalumab bindet den löslichen IL-17 Rezeptor und verhindert damit die Signalübertragung von IL-17A und IL-17F.
Der IL-17 Rezeptor (IL-17R) wird u.a. von myeloiden Zellen, B- und T-Lymphozyten, Epithel- und Endothelzellen und Fibroblasten exprimiert. IL-17 induziert in den Zielzellen die Expression von G-CSF, IL-8 und IL-6 und bewirkt so eine verstärkte Granulozytopoese sowie die Aktivierung und Attraktion von neutrophilen Granulozyten. Außerdem induziert IL-17 die Expression verschiedener proinflammatorischer Mediatoren, wie z.B. IL-1, IL-6, PGE2, Cyclooxygenase 2 und Matrixmetalloproteinasen.
IL-17 stimuliert weiterhin die Osteoklastogenese, inhibiert die Proteoglykan-Synthese und induziert den Proteoglykan-Abbau. Seine pathogenen Wirkungen bei der Arthritis entfaltet das IL-17 teils synergistisch mit, aber unabhängig von TNF-a und IL-1.
Hinweis(e)
Th17-Zellen sind so benannt, weil sie das Zytokin Il-17 bilden.
Literatur
- Griffiths CE et al. (2015) Comparison of ixekizumab with etanercept or placebo in moderate-to-severe psoriasis (UNCOVER-2 and UNCOVER-3): results from two phase 3 randomised trials. Lancet 386(9993):541-551.
- Volc S et al. (2016) Pathophysiologische Grundlagen der Systemtherapien bei Psoriasis. J Dtsch Dermatol 14:557-557
- Weaver CT et al. (2007) IL-17 family cytokines and the expanding diversity of effector T cell lineages. Annu Rev Immunol 25:821-852.