NLRP12 - Protein

NLRPs (Akronym für „NACHT, LRR und PYD domains-containing Protein) sind, zusammen mit den NOD1-und NOD2-Proteinen, Mitglieder der NLR- (Nod-like Receptor) Protein-Familie und spielen als Pathogenerkennungsrezeptoren (PPRs) eine große Rolle bei der angeborenen Immunität. NLRPs werden ebenso wie die NOD-Proteine ausschließlich zytoplasmatisch exprimiert. Alle NLRPs (sie alle enthalten eine Pyrin Domäne) werden beim Menschen von einer gemeinsamen Genfamilie kodiert. NLRPs sind dadurch charakterisiert, dass sie die unterschiedlichen Inflammasom-Komplexe aktivieren können.   

NLRP12 ist ein zytosolisches Protein, das beim Menschen durch das NLRP12-Gen kodiert wird, das auf  Chromosom 19q13.42 innerhalb eines Clusters von anderen NLRP-Genen lokalisiert ist.  

Inflammasome sind unterschiedlich zusammengesetzte zytosolische Protein-Komplex, wobei den verschiedenen NLRPs eine gewichtige  Bedeutung für ihre Funktionalität zukommt. Inflammasome kommen vorwiegend in Immunzellen wie z.B. in dendritischen Zellen und Makrophagen vor.

Die Aktivierung eines Inflammasom-Komplexes führt zur Expression von unterschiedlichen Caspasen, die inaktives Interleukin-1beta und Interleukin-18 in ihre aktive Form überführen. 

Die meisten kurzen NLRPs besitzen eine N-terminale Pyrin-Domäne (PYD), gefolgt von der NACHT-Domäne, einer NACHT-assoziierten Domäne (NAD), and einer C-terminalen Leucin-reichen Region (LRR).  NLRP12 nimmt eine regulative Funktion im angeborenen und adaptiven Immunsystem ein.

Es gibt eine Reihe von Hinweisen, dass eine Subgruppe von NLR Proteinen, insbesondere das NLRP12-Rezeptorprotein die Transkription 
des Faktors NF-κB inhibieren. Eine dysregulierte NF-κB-Aktivität ist assoziiert mit inflammatorischen Colon-Erkrankungen.
NLRP12-defizienten Mäuse entwickeln neben einer Kolitis auch Kolitis-assoziiertes Kolonkarzinome  (Allen IC et al. 2012). Weiterhin reagieren diese auf eine Antigen-Immunisierung mit einer  hyperinflammatorischenT Zell-Antwort.   

Missens Mutationen im NLRP12-Gen werden in Populationen mit periodischem Fieber-Syndrom gefunden (Vitale A et al.2013;  Lukens JR et al. 2015). 

Borte S et al. berichteten 2014 bei einer 20-Jahren alten Patientin mit einer CVID (common variable immundeficiency) bei der eine Mutation im NLRP12-Gen nachgewiesen wurde. Bei dieser Patienten entwickelte sich eine abdominelle Amyloidose. Obwohl eine systemische Amyloidose bei der CVID keine Rarität darstellt, wurde ein pathogenetischer Zusammenhang postuliert. 

Eine neue Klasse von autoinflammatorischen Syndromen werden als NLRP12-assoziierte Erkrankungen bezeichnet (NLRP12AD). Ätiopathologisch liegt dieser speziellen Erkrankungsgruppe Mutationen im NLRP12-Gen zugrunde. Exzessive Steigerung der 
IL-1β-Sekretion (80-175 fach) verursachen die inflammatorischen Krankheitsymptome.  Bei diesen Patinten kann mit Anakinra eine dramatische Besserung erzielt werden. 

Bei einer kaukasischen Familie konnte bei einer familiäre Kälteurtikaria eine Missens-Mutation (p.D294E)  im NLRP12-Gen nachgewiesen werden. 
NLRP12-mutatierte Monozyten zeigten weder ein Anstieg der NF-κB-Aktivität noch eine höhter IL-1β-Sekretion. Jedoch war die die Kinetik der PAMP-induzierten IL-1β-Sekretion signifikant beschleunigt. Weiterhin zeigte sich eine erhöhte Produktion von Reaktiven-Sauerstoff-Spezies (ROS).(Borghini S et al. 2011).

1. Allen IC et al. (2012) NLRP12 suppresses colon inflammation and tumorigenesis through the negative regulation of noncanonical NF-κB signaling. Immunity 36:742-754.  
2. Borte S et al. (2014)  Novel NLRP12 mutations associated with intestinal amyloidosis in a patient diagnosed with common variable immunodeficiency. Clin Immunol 154:105-111.
3. Jéru I et al. (2011) Identification and functional consequences of a recurrent NLRP12 missense mutation in periodic fever syndromes. Arthritis Rheum 63:1459-1464.
4. Jéru I et al. (2011) Role of interleukin-1β in NLRP12-associated autoinflammatory disorders and resistance to anti-interleukin-1 therapy. Arthritis Rheum 63:2142-2148. 
5. Lukens JR et al. (2015) The NLRP12 Sensor Negatively Regulates Autoinflammatory Disease by Modulating Interleukin-4 Production in T Cells. Immunity 42:654-664.
6. Vitale A et al.(2013) Rare NLRP12 variants associated with the NLRP12-autoinflammatory disorder phenotype: an Italian case series. Clin Exp Rheumatol 31(3 Suppl 77):155-156.