CXCL7

CXCL7 ist ein “platelet-derived growth factor”  der zu den CXC-Chemokinen gehört. Dieser Wachstumsfaktor vermag zahlreiche zelluläre Prozesse zu aktivieren wie DNA-Synthese, Mitoseaktvitäten, Glykolyse, intrazelluläre cAMP-Akkumulation, Prostaglandin E2 –Sekretion sowie die Synthese von Hyaluronsäure. Weiterhin kann CXCL7 die Sekretion von Plasminogen durch Synovialzellen induzieren. CXCL7 wirkt weiterhin antimikrobiell (bakterizide und antifungale Eigenschaften). So wird CXCL7 bei der invasiven pulmonalen Aspergillose (B44.9) und der allergischen bronchopulomalen Aspergillose (ABPA) signifkant überexprimiert (Makrophagen). CXCL7 wird zusammen mit CXCL4 signifikant überexprimiert in der Synovilaflüsigkiet der “frühen” Rheumatoiden Arthritis.

CXCL7/CXCR2 und Malignome: Eine Reihe von Studien belegen, dass die CXCL7/CXCR2 Achse eine Rolle in der Prozessierung maligner Tumoren spielt, so bei Karzinomen der Lunge, Niere, Colon und beim Mammakarzinom. Auch beim Cholangiokarzinom wird CXCL7 überexprimiert. Beim Kolorektalem Karzinom  konnte eine signifikante Korrelation zwischen der Höhe der CXCL7-Expression und einer schlechten Prognose hergestellt werden. In diesem Zusammenhang ist die am Mammakarzinom gemachte Beobachtung interessant, dass CXCL7 in der Lage ist in Zielorganen die Expression der Lymphangiogenesefaktoren VEGF-C/D zu steigern.

Chemokine, eine Untergruppe der Zytokine, sind kleine (Größe zwischen 8 und 10 kDa), chemotaktisch wirksame Proteine (Signalproteine). Sie sind bei allen Vertebraten, bei einigen Virusarten und Bakterien verbreitet. Beim Menschen sind derzeit etwa 50 Chemokine bekannt. Ein stark konserviertes Strukturmerkmal aller Chemokine ist eine fixe Gruppe von Cysteinresten, die über 1 oder 2 Disulfidbrücken stabilisiert wird.  Diese strukturelle Schlüsselstellung im Molekül ist für ihre fixe 3-dimensionale Struktur verantwortlich (s.u. Chemokine).

Bei den CC-Chemokinen folgen die Cysteine direkt aufeinander (s. Abb.), bei den CXC-Chemokinen sind sie durch 1, bei den CXXXC-Chemokinen durch  3 andere Aminosäure getrennt. Chemokine werden von einer Vielzahl von Immunzellen produziert und sezerniert. Sie vermitteln ihre Signale mittels spezifischer Chemokin-Rezeptoren über G-Proteine.

Die Tatsache, dass Chemokine und ihre Rezeptoren nicht nur auf Entzündungszellen, sondern auch durch Epithelzellen, mesenchymale Zellen, neurogene Zellen, Endothelzellen, auch diverse Tumorzelllinien exprimiert werden, legt die Vermutung nahe, dass sie an zahlreichen regulativen Zellfunktionen partizipieren.

CXCL7, auch C-X-C motif chemokine 7 oder "Pro-platelet basic protein" genannt ist ein kleines Oberflächenprotein aus der Gruppe der CXC-Chemokine, das über seine Bindung an den CXCR2-Rezeptor wirksam ist. CXCL7 bindet weiterhin direkt an Heparin. CXCL7 ist zusammen mit anderen Chemokinen (CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL8) Ligand für den Chemokin-Rezeptor CXCR2. CXCL7 wird von dem CXCL7-Gen kodiert das zusammen mit anderen CXC-Chemokinen auf dem Chromosom 4q13.3  lokalisiert ist. CXCL7 wirkt als Chemoattraktant und Aktivator für Makrophagen und neutrophilen Granulozyten.

CXCL7 neigt zur Heterodimerisation mit den Chemokinen CXCL1, CXCL4 und CXCL8 wodurch unterschiedliche biologische Aktivitäten des Heterodimers zu dem monomeren CXCL7 resultieren. 

1. Brown AJ et al.(2017) Chemokine CXCL7 Heterodimers: Structural Insights, CXCR2 Receptor Function, and Glycosaminoglycan Interactions.  Int J Mol Sci 18. pii: E748. Desurmont T et al. (2015) Overexpression of chemokine receptor CXCR2 and ligand CXCL7 in liver metastases from colon cancer is correlated to shorter disease-free and overall survival. Cancer Sci 106:262-269.
2. Guo Q et al.(2017) CXCL7 promotes proliferation and invasion of cholangiocarcinoma cells. Oncol Rep 37:1114-1122.
3. Smith NL et al. (2015) Elevated levels of the neutrophil chemoattractant pro-platelet basic protein in macrophages from individuals with chronic and allergic aspergillosis.J Infect Dis 211:651-660.
4. Unver N  et al. (2015) CXCL7-induced macrophage infiltration in lung tumor is independent of CXCR2 expression: CXCL7-induced macrophage chemotaxis in LLC tumors. Cytokine 75:330-337. 
5. Yeo L et al. (2016) Expression of chemokines CXCL4 and CXCL7 by synovial macrophages defines an early stage of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 75:763-771. 
6. Yu M et al. (2010) CXCL7-Mediated Stimulation of Lymphangiogenic Factors VEGF-C, VEGF-D in Human Breast Cancer Cells. J Oncol 2010:939407.