TRIM-Proteinfamilie

TRIM ist das Akronym für „tripartite motif containing proteins“. Die Mitglieder der Tripartite-motif (TRIM)-Proteinfamilie bilden eine facettenreiche Gruppe von Proteinen mit unterschiedlichen Funktionen. Bisher sind > 70 Mitglieder der TRIM-Proteinfamilie identifiziert (Bartsch F 2014). Alle TRIM-Proteine zeichnen sich durch den Besitz von drei charakteristischen Domänen aus: einer N-terminalen RING-finger-Domäne, ein oder zwei B-box-Domänen und einem Coiled-coil (Reymond et al. 2001). 

Dabei sind die einzelnen Domänen strikt in derselben Reihenfolge und an gleicher Position angeordnet, welche sich auch nach Deletion einzelner Domänen nicht verändert (Ozato et al. 2008). Diese Eigenschaft ist über den Verlauf der Evolution erhalten geblieben. Aus diesem Grund ist es wahrscheinlich, dass es sich bei dem Tripartite-motif eher um einen integrierten funktionellen Komplex handelt als um eine zufällige Ansammlung einzelner, unabhängiger Funktionsdomänen (Meroni G et al. 2005).

Die TRIM-Proteinfamilie kann in zwei Gruppen aufgeteilt werden:

• in eine hoch konservierte Gruppe 1, die bei Vertebraten und bei Invertebraten mit struktureller Diversität vorhanden ist.
• Die Gruppe 2,  die evolutionär jünger ist. Sie ist nur in Vertebraten vorhanden und durch Anwesenheit der SPRY-Domäne klassifiziert, welche Protein-Protein-Interaktionen vermittelt (Tae H et al. 2009)

Die Gene der humanen und murinen TRIM-Proteinfamilie sind auf fast allen Chromosomen über das gesamte Genom verteilt. Dabei treten auf mehreren Chromosomen Gencluster auf, wie beispielsweise auf Chromosom 6p21-23 und Chromosom 11p15 (Hatakeyama 2011). Die geclusterten Gene sind dabei oft nah miteinander verwandt und teilen einen hohen Grad an Homologie. Positive Selektion im Rahmen der Evolution führte zur Expansion der Proteinfamilie, was zu der heutigen Vielfalt geführt hat (Meroni G 2012).

Die Funktion vieler TRIM-Proteine ist schon beschrieben. Die Funktion anderer ist bisher aber weitgehend ungeklärt.

Aus der Beteiligung an essentiellen zellulären Abläufen können bei genetischen Fehlregulationen diverse Krankheiten resultieren.

• TRIM18: Mutationen von TRIM18 können zur Ausbildung des X-chromosomalen Opitz Syndroms mit Fehlbildung der Mittellinienstrukturen führen.

• TRIM20 steht in Zusammenhang mit familiärem Mittelmeerfieber, einer chronischen Fiebererkrankung mit sekundärer Amyloidose.

• TRIM32: Mutationen von TRIM32 können in Abhängigkeit von der betroffenen Proteindomäne zum Bardet-Biedl-Syndrom Typ 11, zur Ziliopathie  oder zur Gliedergürteldystrophie (Muskellähmung) führen (Saccone et al. 2008).

• TRIM37: Mutationen von TRIM37 sind verantwortlich für MULIBREY-Nanismus, einer Kleinwüchsigkeit bei der Muskeln, Leber, Gehirn und die Augen betroffen sind (Avela et al. 2000).

  TRIM-Proteine können auch autoimmune Erkrankungen hervorrufen. So ist TRIM21 ein gut untersuchtes Autoantigen des systemischen Lupus erythematodes (SLE) und Sjögren Syndrom (Kong et al. 2007).

• TRIM13, TRIM19, TRIM24, TRIM28 und TRIM29: Bei einigen TRIM-Proteinen besteht ein Zusammenhang zu Tumorentstehung und -progression. TRIM19, TRIM24 und TRIM27 können beispielsweise durch chromosomale Translokation mit verschiedenen Proteinen Retinoic acid receptor α, RET=rearranged during transfection, oder B-raf =rapidly accelerated fibrosarcoma, Isoform B) fusionieren und dadurch eine onkogene Aktivität ausüben. TRIM13, TRIM19, TRIM24, TRIM28 und TRIM29 regulieren die Stabilität und Transkription des Tumorsuppressors p53.
• TRIM8, TRIM11, TRIM47 und TRIM68: Eine Reihe von TRIM-Proteinen haben sich als elementare Regulatoren zellulärer Prozesse während der Metastasierung erwiesen. Sie weisen eine veränderte Aktivität in verschiedenen Tumorarten auf. Insofern lautet eine Hypothese, dass spezifische TRIM Proteine eine entscheidende Bedeutung bei der Invasion von Tumorzellen und Formierung einer Metastasen-Nische zukommen. So ist TRIM24 in Knochenmetastasen von Prostatakarzinomen stark überexprimiert. Es dient als  prognostischer Marker. TRIM8, TRIM11, TRIM47 und TRIM68 sind weitere TRIM-Moleküle, die verstärkt im Prostatakarzinom exprimiert werden oder Mechanismen der Metastasierung beeinflussen.
• Antivirale Funktionen sind für zahlreiche TRIM-Proteine beschrieben  (Rajsbaum et al. 2014).
• TRIM5α ein gut untersuchter speziesspezifischer Restriktionsfaktor für Retroviren und kann in Altweltaffen die Infektion mit HIV-1 blockieren. Der Austausch einer einzigen Aminosäure in der PRY/SPRY-Domäne von TRIM5α vermittelte die Hemmung von HIV-1 im Menschen (Yap et al. 2005). Dies spricht für einen speziesspezifischen Evolutionsprozess und verdeutlicht die Wichtigkeit der C-terminalen PRY/SPRY-Domäne in der antiviralen Restriktion (Nisole et al. 2005).
• TRIMs können die unterschiedlichen Stadien der Virusreplikation beeinflussen: den Viruseintritt, die Transkription von Virusgenen und die Virussezernierung (Zhang et al. 2006). Die steigende Anzahl an TRIM-Proteinen belegt deren Rolle  in der angeborenen Immunität (Rajsbaum et al. 2014). TRIM21: TRIM21 bietet eine Art letzte Verteidigungslinie gegen eindringende Viren und fungiert hierbei als  Sensor, der antikörperbeschichtete Viren abfängt die der extrazellulären Neutralisation entgangen sind und die die Zellmembran durchbrochen haben. Nach der Bindung  von Antikörpern, die an Viren gebunden sind, löst TRIM21 eine koordinierte und kontrollierte Effektor- und Signalreaktion aus, die eine Virusreplikation verhindert und gleichzeitig einen antiviralen Zellzustand herstellen.
• TRIM27 und TRIM30alpha: Die ersten Interaktionen von TRIM-Proteinen als Negativregulatoren der TLRs wurden 2006 für TRIM27 (Zha et al. 2006) und 2008 für murines Trim30α beschrieben. TRIM27 hemmt die TLR-Signalkaskade als Inhibitor der TLR3-vermittelten NF-κB-Aktivierung durch Interaktion mit IκB Kinasen und Trim30α hemmt die TLR-Signalkaskade über den Ubiquitin-vermittelten lysosomalen Abbau des TAB2-TAB3-Komplexes, was die Aktivität von TRAF6 und damit auch NF-κB einschränkt.
• TRIM38: TRIM38 hingegen vermittelt eine negative Rückkopplung der TLR-Signalkaskade über die K48-verlinkte Ubiquitinierung von TRAF6. Dies führt zum proteasomalen Abbau von TRAF6 und somit zu verminderter Produktion proinflammatorischer Zytokine als Folge gehemmter NF-κB- sowie MAPK-Aktivierung (Zhao et al. 2012).
• TRIM23: Weitere Regulatoren der TLR-Signalkaskade finden sich in TRIM23, welcher NEMO als Aktivator über K27 ubiquitiniert und die TLR3-vermittelte antivirale, inflammatorische Immunantwort fördert.
• TRIM62 agiert als Aktivator der TLR4-induzierten NF-κB-Signalgebung, wahrscheinlich über TRIF (Uchil et al. 2013). Eine Regulation von TLR2 durch TRIM-Proteine wurde bisher nicht gezeigt.
• Verschiedenen TRIM-Proteinen wird eine Rolle in der Hämatopoese zugesprochen, etwa TRIM28 in muriner Erythroblastendifferenzierung  oder TRIM33 und TRIM 58 in der Differenzierung von hämatopoetischen Stammzellen (Hosoya et al. 2013).

1. Avela K et al. (2000) Gene encoding a new RING-B-box-Coiled-coil protein is mutated in mulibrey nanism. Nat Genet 25: 298-301.
2. Bartsch F (2014) Funktion und Regulation von TRIM58 in der myeloischen Immunabwehr Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades Dr. rer. nat. der Fakultät für Biologie an der Universität Duisburg-Essen
3. Foss S et al. (2019) TRIM21—From Intracellular Immunity to Therapy. Front. Immunol doi.org/10.3389/fimmu.2019.02049
4. Hatakeyama S (2011). TRIM proteins and cancer. Nat Rev Cancer 11: 792- 804.
5. Hosoya T et al. (2013) TRIM28 is essential for erythroblast differentiation in the mouse. Blood 122: 3798- 3807.
6. Kong H J et al. (2007). Cutting edge: autoantigen Ro52 is an interferon inducible E3 ligase that ubiquitinates IRF-8 and enhances cytokine expression in macrophages. J Immunol 179: 26-30.
7. Meroni G et al. (2005) TRIM/RBCC, a novel class of 'single protein RING finger' E3 ubiquitin ligases." Bioessays 27: 1147-1157).
8. Meroni G (2012) Genomics and evolution of the TRIM gene family. Adv Exp Med Biol 770: 1-9.
9. Ozato K et al. (2008) TRIM family proteins and their emerging roles in innate immunity. Nat Rev Immunol 8: 849-860.
10. Rajsbaum R et al. (2008) Type I interferon-dependent and -independent expression of tripartite motif proteins in immune cells.  Eur J Immunol 38: 619-630.
11. Saccone V et al. (2008). Mutations that impair interaction properties of TRIM32 associated with limb-girdle muscular dystrophy 2H. Hum Mutat 29: 240-247.
12. Tae H ET al. (2009) Ubiquitous SPRY domains and their role in the skeletal type ryanodine receptor. Eur Biophys J 39: 51- 59.
13. Uchil P D et al (2008). TRIM E3 ligases interfere with early and late stages of the retroviral life cycle. PLoS Path 4: e16.
14. Yap M W et al. (2005). A single amino acid change in the SPRY domain of human Trim5alpha leads to HIV-1 restriction. Curr Biol 15: 73-78.
15. Zha J et al. (2006). The Ret finger protein inhibits signaling mediated by the noncanonical and canonical IkappaB kinase family members. J Immunol 176: 1072-1080.
16. Zhao W et al. (2012). E3 ubiquitin ligase tripartite motif 38 negatively regulates TLR-mediated immune responses by proteasomal degradation of TNF receptor-associated factor 6 in macrophages. J Immunol 188: 2567-2574.
17. Zhang F et al. (2006). Antiretroviral potential of human tripartite motif-5 and related proteins. Virology 353: 396-409.