VEGF

VEGF ist das Akronym für „Vascular Endothelial Growth Factor“. Mit der Bezeichnung  VEGF wird eine Familie von Glykoproteinen  zusammengefasst, die als Signalmoleküle wichtige Aufgaben in der Vaskularisation (Vaskulogenese, Angiogenese von Blut- und Lymphgefäßen) eines Gewebes übernehmen (Theis V et al. 2018).

Zu der VEGF-Familie gehören:

• VEFG-A mit unterschiedlichen Isoformen (wurde als erster Vertreter dieser Familie entdeckt und beforscht; VEFG-A ist am intensivsten untersucht und existiert in 4 verschiedenen Isoformen): Angiogenese, ChemotaxisVasodilatation,
• VEGF-B:  Embryonale Angiogenese (Vaskulogenese) 
• VEGF-C:  Lymphangiogenese 
• VEGF-D:  Lymphangiogenese 

Weiterhin werden zu den VEGFs dazugerechnet:

• VEGF-E: viraler VEGF
• VEGF-F: Schlangengift VEGF
• PIGF: der  Plazenta-Wachstumsfaktor
• EG-VEGF: ein aus endokrinen Drüsen stammender vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (EG-VEGF)  (Melincovici CS et al. 2018).

VEGF-C und VEGF-D dienen der Entwicklung von Lymphgefäßen. VEGFs werden von einer Vielzahl von Gewebe-, aber auch von Immunzellen gebildet. Insbesondere VEGF-A stimuliert das Wachstum von neuen Blutgefäßen, indem es nach Bindung an einen VEGF-Rezeptor (VEGFR1-VEGFR3) auf Endothelzellen der Blutgefäße über die „downstream“  Signalkaskade Wachstum der Endothelien generiert (Siveen KS et al. 2017). Endothelzellen exprimieren auch essenzielle Co-Rezeptoren für VEGF, wie Neuropilin-1 (NRP-1) und Neuropilin-2 (NRP-2), die eine bedeutende Rolle bei der VEGF-Signalübertragung spielen (Peng K et al. 2019).

VEGF bindet an die extrazelluläre Domäne der transmembranären VEGF-Rezeptoren (VEGF-R/Familie der Rezeptortyrosinkinasen) die v.a. an der Zelloberfläche v.a. von Endothelzellen lokalisiert sind. Die Bindung von VEGF an VEGF-Rezeptoren induziert eine Dimerisierung der Rezeptoren. Dadurch kann ATP an den Rezeptor binden wodurch eine Transphosphorylierung der intrazellulär liegenden Tyrosinreste der dimerisierten Rezeptoren ausgelöst wird. An das entstehende Phosphotyrosin können Proteine mit SH2-Domäne binden, welche dann den nächsten Schritt der Signalkaskade anstoßen.

Für die unterschiedlichen VEGFs existieren 3 verschiedene VEGF-Rezeptoren (Rezeptor-Tyrosinkinasen):

• VEGFR-1 (Flt-1): Funktion noch unklar (Funktionen in der embryonalen Angiogenese). VEGFR-1 tritt auch als nicht membrangebundene, lösliche Form (sFlt1) auf.
• VEGFR-2: bindet an VEGF-A und ist die zellulären Antworten auf VEGF verantwortlich (Endothelproliferation, Migration, Vaskulogenese).
• VEGFR-3 (Flt-4): reguliert die Lymphangiogenese als Antwort auf VEGF-C and VEGF-D.

Eine physiologische Angiogenese findet in allen metabolisch aktiven Geweben statt. So bei vielen physiologischen Prozessen wie Embryogenese, zyklischem Schleimhautaufbau des Uterus, bei Schwangerschaft und bei allen Wundheilungsvorgängen. Darüber hinaus hat VEGF auch einen neurotrophen und neuroprotektiven Einfluss auf Gliazellen und neuronale Zellen des ZNS (Theis V et al. 2018).

Eine pathologisch erhöhte Produktion von VEGF findet man bei verschiedenen Tumorerkrankungen, bei diabetischer Retinopathie, bei Herzinfarkt und Apoplexien. In einem wachsenden Tumor induziert VEGF Blutgefäßneubildung, schützt das Endothel neoplastischer Gefäße vor Apoptose (anti-apoptotische Wirkung) und induziert die Freisetzung sekundärer Wachstumsfaktoren wie TGFß (Transforming growth factor beta). Ein weiterer Effekt erklärt sich durch die autokrin-vermittelte anti-apoptotische Wirkung auf die Tumorzelle selbst, da diese ebenfalls VEGF-Rezeptoren tragen (Matsumoto K et al. 2014). Weiterhin werden zytotoxische CD8-Zellen funktionell inhibiert und regulatorische T-Zellen (Treg-Zellen) attrahiert. Auch diese Effekte führen zu Tumorprogression.

Bartonellen induzieren als bisher einziges beschriebenes, humanpathogenes Bakterium VEFGF in den befallenen Zellen. Die sich vermehrenden Bartonellen induzieren in den befallenen Zellen ein Energiedefizit, d.h. sie lösen einen ATP-Mangel aus. Dieser Zustand würde die Überlebenswahrscheinlichkeit der Erreger reduzieren. Die Induktion von VEGF führt zu einer besseren Durchblutung und Nährstoffversorgung der Bartonellen und damit zur Erregerpersistenz.

Auch onkogene Viren wie das AIDS-Virus, das Epstein-Barr-Virus (EBV) sowie nicht-onkogene Viren wie das Herpes-simplex-Virus (HSV-1) und das Dengue-Virus, denen eigene angiogene Faktoren fehlen, nutzen ihre zelluläre Signalmaschinerie, um die Expression von VEGF hoch zu regulieren um von den damit induzierten physiologischen Funktionen Vorteile für ihre eigene Pathogenese zu erzielen (Alkharsah KR 2018).

Die Regulation der Expression und Sekretion von VEGF ist komplex und findet auf versch. Ebenen statt (Transkription, Translation, Post-Translation). Dabei zeigen sich Unterschiede zwischen den konstitutiven und den pathologischen Wegen der VEGF-Regulation. Hypoxie und Hypoglykämie sind die stärksten Stimulatoren der VEGF-Ausschüttung. Werden Gewebe nicht ausreichend mit Sauerstoff versorgt, so produzieren sie Hypoxie-induzierte Faktoren, die zur Ausschüttung von VEGF führen. Die Hypoxie-induzierte Transkription von VEGF-mRNA wird offenbar zumindest teilweise durch die Bindung des Hypoxie-induzierbaren Faktors 1 (HIF-1) an eine HIF-1-Bindungsstelle im VEGF-Promotor vermittelt. Parallel dazu induziert VEGF Stickstoffmonoxid (NO) in der Gefäßwand, was zur Dilatation und zur Erhöhung der Permeabilität der Gefäße führt. Normalisiert sich eine Blutversorgung bewirken physiologische Angiogenese-Hemmer wie Interferon-alpha, Plättchenfaktor-4 und Angiostatin die Drosselung der VEGF-Ausschüttung. 

Normwerte (VEGF im Serum): 57,4 – 445 pg/ml  

VEGF hat aufgrund seiner vielfältigen physiologischen Funktionen und seiner Rolle in der Wundheilung keine Tumorspezifität und ist daher weder als allgemeiner Screeningmarker für Tumorerkrankungen noch als klassischer Tumormarker für bestimmte Tumoren geeignet.

Neben anderen Wachstumsfaktoren wie beispielsweise HGF, EGF, spielt VEGF sowohl bei normalen als auch bei pathologischen Bedingungen, z.B. Zellreparaturen oder Tumor-Angiogenese, eine entscheidende Rolle. Diese zentralen Funktionen machen das VEGF/VEGFR-System zu einem wichtigen molekularen Ziel in der Therapie maligner Tumoren.

Bei verschiedenen Tumoren ist die Dichte der VEGF-Rezeptoren an der Oberfläche höher als bei normalen körpereigenen Zellen. Dies trifft für gastrointestinale Karzinome , z.B. Magenkarzinome und Kolonkarzinome, für das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom sowie das hepatozelluläre Karzinom zu (s.a. unter Melanom, malignes). Deshalb ist VEGF auch ein hervorragendes Mittel zur Lokalisierung von tumorspezifischen Blutgefäßen.

Angiogenese-Blocker wie Bevacizumab (Avastin_®) blockieren das Zusammenspiel von Wachstumsfaktoren mit ihren Bindungsstellen an der Zelloberfläche. Auf diese Weise werden die Bildung neuer Blutgefäße gehemmt und Tumorwachstum verhindert (s. Abb.).

Sunitinib (Sutent^®) und Sorafenib (Nexavar^®) sind zugelassene Blocker der VEGF-Rezeptoren (und gehören zu den Tyrosinkinaseinhibitoren). Durch die Fähigkeit, Vaskularisation zu stimulieren, wird der VEGF auch als potentielle topische Behandlungsmethode für chronische Krankheiten wie Dekubitus, Diabetes, Ulcus cruris venosum oder Ulcus cruris arteriosum oder bei schweren Verbrennungen betrachtet. Die therapeutische Anwendung hat allerdings bisher nicht zu befriedigenden Ergebnissen geführt. Dies ist aber hauptsächlich darauf zurückzuführen, dass in nicht heilenden Wunden Plasmin VEGF spaltet und dadurch inaktiviert.

Ramucirumab ist ein monoklonaler Antikörper vom Typ IgG1 der den VEGF-Rezeptor 2 erkennt und an seiner extrazllulären Domäne bindet.  

Bei einigen Augenerkrankungen, wie der feuchten senilen Makula-Degeneration, kommt es unter der Netzhaut zu einer krankhaften Neubildung von Blutgefäßen. Bei dieser Erkrankung spielt VEGF eine bedeutende Rolle. Die Hemmung von VEGF ist eine effiziente Möglichkeit den Prozess zu verlangsamen.

1. Alkharsah KR (2018) VEGF Upregulation in Viral Infections and Its Possible Therapeutic Implications. Int J Mol Sci 19:1642. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29865171/
2. Choi SH et al. (2016) Six Novel Loci Associated with Circulating VEGF Levels Identified by a Meta-analysis of Genome-Wide Association Studies. PLoS Genet 12:e1005874.
3. Hofer E et al. (2007) Signal transduction induced in endothelial cells by growth factor receptors involved in angiogenesis. Thromb Haemost 97: 355-363
4. Krebs R et al. (2013) Die lymphangiogenen Wachstumsfaktoren VEGF-C und VEGF-D bei Krankheiten des Lymyphgefäßsystems. Lymphologie in Forschung und Praxis 17: 96-104
5. Matsumoto K et al. (2014) Roles of VEGF-A signalling in development, regeneration, and tumours. J Biochem 156:1-10.
6.  Melincovici CS et al. (2018) Vascular endothelial growth factor (VEGF) - key factor in normal and pathological angiogenesis. Rom J Morphol Embryol 59: 455-467.
7. Peng K et al. (2019) Targeting VEGF-neuropilin interactions: a promising antitumor strategy. Drug Discov Today 24:656-664. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30315890/
8. Siveen KS et al. (2017) Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Signaling in Tumour Vascularization: Potential and Challenges. Curr Vasc Pharmacol 15: 339-351.
9. Theis V et al. (2018) VEGF - A Stimulus for Neuronal Development and Regeneration in the CNS and PNS. Curr Protein Pept Sci 19: 589-597.
10. Wozel G et al. (2010) Unerwünschte dermatologische Wirkungen bei therapeutischer Inhibition des VEGF-Signalweges. JDDG 8: 243-249