VEGFR-Inhibitoren

VEGFR-Inhibitoren sind eine Gruppe strukturell unterschiedlicher Arzneistoffe, zielgerichtete Tumortherapeutika die an einen der Rezeptoren des Wachstumsfaktors VEGF (VEFG-R) binden und dadurch die Angiogenese hemmen. EGFR-Inhibitoren werden in großem Umfang zur Behandlung von metastasiertem Nierenzellkarzinom, gastrointestinalen Stromatumoren und hepatozellulärem Karzinom eingesetzt. Weiterhin für die Indikationen: Kolonkarzinom, nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, Bauchspeicheldrüsen-, Schilddrüsenkarzinom, Ovarial- und Mammakarzinom, Melanom, Medulloblastom, Glioblastom sowie versch. Sarkome u.a.

VEGFR-Inhibitoren haben den gleichen Wirkansatz wie VEGF-Inhibitoren. Sie hemmen die über den VEGF-Rezeptor induzierte Signalkaskade. Teilweise werden die Begriffe im klinischen Sprachgebrauch auch synonym verwendet. VEGF-Inhibitoren binden jedoch an Liganden des Rezeptors, an das Signalmolekül VEGF, VEGFR-Inhibitoren hingegen gehen mit der extrazellulären Domäne des Rezeptors eine direkte Verbindung ein, sodass der Ligand nicht andocken kann.

Eine weitere Gruppe die die Aktivität des VEGF-R hemmt sind Substanzen die die Aktivität des Rezeptors hemmen, indem sie in unmittelbarer Nähe zur ATP-Bindungsstelle der Kinase binden und damit den wichtigen Schritt ATP-Bindung hemmen.

Die VEGF-Rezeptorfamilie enthält drei Subtypen, die alle Rezeptortyrosinkinasen (VEGFR-1, VEGFR-2 und VEGFR-3) sind:

• VEGFR-1 (Flt-1 = fms-like tyrosine kinase): VEGFR1 ist ein Regulator von Endothelzellreaktionen wie Migration und Invasion. Es existiert weiterhin eine nicht membrangebundene, lösliche Form (sFlt1).
• VEGFR-2 (KDRor FLK-1 =fetal liver kinase): VEGFR-2 ist ein Glykoprotein mit 210-230 kDa das in vaskulären Endothelzellen und in hämatopoetischen Stammzellen exprimiert wird und VEGF-A bindet. VEGF-2 ist eine hochaktive Kinase und für fast alle zellulären Antworten auf VEGF verantwortlich. Autophosphoryliertes VEGFR-2steuert maßgeblich die Angiogenese und Vaskulogenese im menschlichen Körper. VEGFR-2 ist eng mit VEGFR-1 verwandt, da sie gemeinsame spezifische Liganden aufweisen. VEGFR-2 wird bei mehreren Tumorarten überexprimiert, so beim Ovarial- und Schilddrüsenkarzinom, beim Melanom, Medulloblastom und Glioblastom (Musumeci F et al. 2012; Pham K et al. 2015).
• VEGFR-3 (Flt-4 = fms-like tyrosine kinase): reguliert die Lymphangiogenese als Antwort auf VEGF-C and VEGF-D. Im Gegensatz zu VEGFR-1 und VEGFR-2 ist VEGF-A ist kein aktiver Ligand von VEGFR-3.

Die Bindung der VEGF-Liganden an  einen VEGF-Rezeptor führt zu einer Konformationsänderung, zu einer Dimerisierung des Rezeptors. Dadurch wird eine ATP-Bindungsstelle freigestellt, so dass ATP an die intrazelluläre Domäne des Rezeptors binden kann. Diese intrazelluläre Domäne besteht aus der Tyrosinkinasedomäne, die in eine proximale und eine distale Kinasedomäne und einen C-terminalen Schwanz unterteilt ist. Die Bindung an den Rezeptor löst eine Transphosphorylierung der intrazellulär liegenden Tyrosinreste der dimerisierten Rezeptoren aus. Über die Aktivierung von Transkriptionsfaktoren werden Proliferation, Migration der Endothelzellen und damit die Vaskulogenese beeinflusst.

VEGF-Inhibitoren blockieren den VEGF-Rezeptor, so dass die VEGF-Wirkung am Rezeptor aufgehoben wird. Die über den Rezeptor aktivierte intrazelluläre Signalkaskade wird blockiert. Hieraus resultiert eine Hemmung der Angiogenese. Letztere ist für das Wachstum von Tumoren, aber auch für proliferative physiologische oder pathologische Gefäßprozesse (z.B. Wundheilung, z.B. feuchte Makuladegeneration) essentiell. Die antineoplastische Wirkung betrifft somit nicht die Tumorzellen selbst, sondern die vaskuläre Versorgung des Tumorparenchyms. Wenn die Blutversorgung des Tumors nicht mehr ausreicht, kommt es zu einer Regression des Tumorparenchyms (Madu CO et al. 2020).

Kleinmolekulare Inhibitoren der Angiogenese sog. „Small molecules“ sind bei einer Vielzahl von Malignitäten aktiv und füllen eine einzigartige Nische für Krebstherapeutika (Ivy SP et al. 2009). Zu diesen gehören u.a. die Arzneimittel Vatalanib, Sunitinib, Sorafenib, und Vandetanib. Small molecules binden an den  intrazellulären Teil einer Rezeptor-Tyrosinkinase oder einer Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinase (Kinasedomäne) und blockieren die Phyophorylierung und Aktivierung durch ATP. Einige dieser chemischen Substanzen blockieren aber nicht nur die VEGF-Rezeptor-Tyrosinkinase sondern auch Serin-Threonin-Kinasen (z.B. Sunitinib), und werden dann als Multikinasehemmer bezeichnet. Aspekte der Radiosynthese sowie der radiopharmakologische onkologische Einsatz von „Small molekules“ erweitern das zusätzliche Armamentarium dieser Substanzgruppe (Kniess T 2012).   

Andere: Thalidomid und seine Derivate Lenalidomid und Pomalidomid  (zugelassen zur Therapie des multiplen Myeloms) wirken antineoplastisch durch Hemmung von Zelladhäsionsmolekülen, blockieren aber auch die Angiogenese durch Interferenz mit Interleukin-6 (Il-6) sowie durch Immunmodulation über die Steuerung der Zytotoxizität von NK-und Killerzellen. 

S. u. den einzelnen Präparaten

1. Harrison CA (2012)  Deeper understanding of VEGFR inhibitors. Nat Rev Cancer 12: 735.
2. Ivy SP et al. (2009) An overview of small-molecule inhibitors of VEGFR signaling. Nat Rev Clin Oncol. 6: 569-579.
3. Itatani Y et al. (2018) Resistance to Anti-Angiogenic Therapy in Cancer-Alterations to Anti-VEGF Pathway. Int J Mol Sci 19:1232.
4. Kniess T (2012) Radiolabeled small molecule inhibitors of VEGFR - recent advances. Curr Pharm Des. 18:2867-2874.
5. Li G et al. (2018) VEGFR-2 Inhibitor Apatinib Hinders Endothelial Cells Progression Triggered by Irradiated Gastric Cancer Cells-derived Exosomes. J Cancer 9: 4049-4057.
6. Lugović-Mihić L et al. (2017) Drug-Induced Photosensitivity - a Continuing Diagnostic Challenge. Acta Clin Croat 56:277-283.
7. Madu CO et al. (2020) Angiogenesis in Breast Cancer Progression, Diagnosis, and Treatment. J Cancer 11:4474-4494.
8. Modi YS et al. (2015) Comparative safety and tolerability of anti-VEGF therapy in age-related macular degeneration. Drug Saf 38: 279-93
9. Musumeci F et al. (2012) Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Receptors: Drugs and new inhibitors. Journal of Medicinal Chemistry 55: 10797–10822.
10. Papadopoulos N et al. (2012) Binding and neutralization of vascular endothelial growth factor (VEGF) and related ligands by VEGF Trap, ranibizumab and bevacizumab. Angiogenesis 15:171-185.
11. Pham K et al. (2015) VEGFR inhibitors upregulate CXCR4 in VEGF receptor-expressing glioblastoma in a TGFβR signaling-dependent manner. Cancer Lett 360: 60-67. doi:10.1016/j.canlet.2015.02.005
12. Stewart MW (2011) Aflibercept (VEGF-TRAP): the next anti-VEGF drug. Inflamm Allergy Drug Targets. 10:497-508.
13. van Wijngaarden P et al. (2008) Inhibitors of vascular endothelial growth factor (VEGF) in the management of neovascular age-related macular degeneration: a review of current practice. Clin Exp Optom 91: 427-437
14. Zhang C et al. (2012) Selective VEGFR inhibitors for anticancer therapeutics in clinical use and clinical trials. Curr Pharm Des 18: 2921-2935.

Liste bisher bekannter und/oder noch in klinischer Prüfung befindliche VEGFR-Hemmer:

• Acrizanib (LHA510): Acrizanib ist ein Inhibitor von VEGFR-2 mit einem IC50-Wert von 17,4 nM in BaF3-Tel-KDR-Zellen.
• AEE788 (NVP-AEE788): AEE788 (NVP-AEE788) ist ein starker Inhibitor von EGFR und HER2 / ErbB2 mit IC50 von 2 nM und 6 nM, weniger wirksam gegenüber VEGFR2 / KDR, c-Abl, c-Src und Flt- 1 hemmt Ins-R, IGF-1R, PKC & agr; und CDK1 nicht. Phase 1/2.
• Altiratinib: Altiratinib ist ein wirksamer einstelliger nanomolarer Inhibitor von TRK-, MET-, TIE2- und VEGFR2-Kinasen mit IC50-Vaules von 0,9 nM, 4,6 nM und 0,8 nM für TRKA, B bzw. C. Es hemmt MET- und MET-Mutanten mit IC 50 -Werten im Bereich von 0,3–6 nM.
• Anlotinib (AL3818) -Dihydrochlorid: Anlotinib (AL3818) ist ein hochwirksamer und selektiver VEGFR2-Inhibitor mit einem IC50-Wert von weniger als 1 nM. Es hat ein breites Antitumorpotential in klinischen Studien.
• Apatinib: Apatinib ist ein hochwirksamer und selektiver VEGFR-2-Inhibitor. Klinische Studien liegen zu Magenkarzinom vor. 
• Axitinib: Axitinib (AG 013736) ist ein Multi-Target-Inhibitor von VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFRβ und c-Kit mit IC50 von 0,1 nM, 0,2 nM, 0,1-0,3 nM, 1,6 nM und 1,7 nM in Endothelzellen der Schweineaorta. beziehungsweise.
• AZD2932: AZD2932 ist ein potenter und mutil-zielgerichteter Protein-Tyrosinkinase-Inhibitor mit einem IC50-Wert von 8 nM, 4 nM, 7 nM und 9 nM für VEGFR-2, PDGFRβ, Flt-3 bzw. c-Kit.
• BAW2881 (NVP-BAW2881): BAW2881 (NVP-BAW2881) ist ein neuartiger Tyrosinkinase-Inhibitor des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) -Rezeptors, der VEGFR1-3 bei Konzentrationen von 1,0 bis 4,3 Nanomolar (nM) wirksam hemmt und PDGFRβ, c-Kit hemmt und RET bei 45-72 nM Konzentrationen. WHI-P180
• Bevacizumab (Anti-VEGF): Bevacizumab (Anti-VEGF, Avastin) ist ein humanisierter monoklonaler Anti-VEGF-Antikörper, der an alle menschlichen VEGF-A-Isoformen und bioaktiven proteolytischen Fragmente bindet und diese neutralisiert, MW: 149 KD.
• BFH772: BFH772 ist ein neuer potenter oraler VEGFR2-Inhibitor, der auf VEGFR2-Kinase mit IC50 von 3 nM abzielt.
• BMS-794833: BMS-794833 ist ein potenter ATP-kompetitiver Inhibitor von Met / VEGFR2 mit IC50 von 1,7 nM / 15 nM, inhibiert auch Ron, Axl und Flt3 mit IC50 von <3 nM; ein Prodrug von BMS-817378. Phase 1.
• Brivanib (BMS-540215): Brivanib ist ein ATP-kompetitiver Inhibitor gegen VEGFR2 mit einem IC50-Wert von 25 nM, einer mäßigen Wirksamkeit gegen VEGFR-1 und FGFR-1, jedoch> 240-fach gegen PDGFR-β. Phase 3.
• Brivanib-Alaninat (BMS-582664): Brivanib-Alaninat (BMS-582664) ist das Prodrug von BMS-540215, einem ATP-kompetitiven Inhibitor gegen VEGFR2 mit IC50 von 25 nM.
• Cabozantinib (BMS-907351): Cabozantinib (XL184, BMS-907351) ist ein starker VEGFR2-Inhibitor mit einem IC50-Wert von 0,035 nM und hemmt mit IC50 auch c-Met, Ret, Kit, Flt-1/3/4, Tie2 und AXL von 1,3 nM, 4 nM, 4,6 nM, 12 nM / 11,3 nM / 6 nM, 14,3 nM bzw. 7 nM in zellfreien Assays. Cabozantinib induziert über den AKT / GSK-3β / NF-κB-Signalweg eine PUMA-abhängige Apoptose in Darmkrebszellen.
• Cabozantinib-Malat (XL184): Cabozantinib-Malat (XL184) ist das Malat von Cabozantinib, einem potenten VEGFR2-Inhibitor mit einem IC50-Wert von 0,035 nM, und hemmt auch c-Met, Ret, Kit, Flt-1/3/4, Tie2 und AXL mit IC 50 von 1,3 nM, 4 nM, 4,6 nM, 12 nM / 11,3 nM / 6 nM, 14,3 nM bzw. 7 nM in zellfreien Assays. Cabozantinib-Malat (XL184) induziert Apoptose.
• Cediranib (AZD2171): Cediranib (AZD2171, NSC-732208) ist ein hochwirksamer VEGFR (KDR) -Inhibitor mit IC50 von <1 nM, hemmt auch Flt1 / 4 mit IC50 von 5 nM / ≤3 nM, ähnliche Aktivität gegen c-Kit und PDGFRβ, 36-, 110-fach und> 1000-fach selektiver für VEGFR als PDGFR-α, CSF-1R und Flt3 in HUVEC-Zellen. Cediranib (AZD2171) induziert eine Ansammlung von autophagischen Vakuolen. Phase 3.
• Cediranib-Maleat: Cediranib-Maleat (AZD-2171) ist das Maleatsalz von Cediranib, das ein starker Inhibitor von VEGFR mit IC50 von <1 nM ist und auch Flt1 / 4 mit IC50 von 5 nM / ≤3 nM hemmt.
• Chlor-SU5416, Chlor-Semaxanib: ist ein niedermolekularer Rezeptor-Tyrosinkinase (RTK) -Inhibitor von VEGFR-2, c-kit und sowohl Wildtyp- als auch mutiertem FLT3. SU5416 hemmt auch RET mit IC50 von 170 nM. SU5416 reduziert die Zellproliferation und induziert Apoptose.
• CYC116: CYC116 ist ein starker Inhibitor von Aurora A / B mit einem Ki von 8,0 nM / 9,2 nM, ist weniger wirksam gegenüber VEGFR2 (Ki von 44 nM) und hat eine 50-fach höhere Wirksamkeit als CDKs, die nicht gegen PKA, Akt / PKB aktiv sind , PKC, keine Wirkung auf GSK-3α / β, CK2, Plk1 und SAPK2A. Phase 1.
• Donafenib (Sorafenib D3): Sorafenib D3 (Bay 43-9006 D3) ist das Deuterium mit der Bezeichnung Sorafenib. Sorafenib ist ein Multikinasehemmer IC50 von 6 nM, 15 nM, 20 nM und 22 nM für Raf-1, mVEGFR-2, mVEGFR-3 bzw. B-RAF.
• Dovitinib (TKI258) Lactat: Dovitinib (TKI258) Lactat ist das Lactat von Dovitinib, einem multitargetierten RTK-Inhibitor, hauptsächlich für Klasse III (FLT3 / c-Kit) mit IC50 von 1 nM / 2 nM, ebenfalls wirksam für Klasse IV ( FGFR1 / 3) und Klasse V (VEGFR1-4) RTKs mit IC50 von 8-13 nM, weniger wirksam gegenüber InsR, EGFR, c-Met, EphA2, Tie2, IGFR1 und HER2. Phase 4.
• Dovitinib (TKI-258): Dovitinib (TKI258, CHIR258) ist ein multitargetierter RTK-Inhibitor, hauptsächlich für Klasse III (FLT3 / c-Kit) mit IC50 von 1 nM / 2 nM, ebenfalls wirksam gegen Klasse IV (FGFR1 / 3) und Klasse V (VEGFR1-4) RTKs mit IC50 von 8-13 nM, weniger wirksam gegen InsR, EGFR, c-Met, EphA2, Tie2, IGF-1R und HER2 in zellfreien Assays. Phase 4.
• ENMD-2076 L - (+) - Weinsäure: ENMD-2076 L - (+) - Weinsäure ist die Weinsäure von ENMD-2076, selektive Aktivität gegen Aurora A und Flt3 mit IC50 von 14 nM und 1,86 nM, 25- falten selektiver für Aurora A als Aurora B und weniger wirksam für VEGFR2 / KDR und VEGFR3, FGFR1 und FGFR2 und PDGFRα. Phase 2.
• ENMD-2076: ENMD-2076 hat eine selektive Aktivität gegen Aurora A und Flt3 mit IC50 von 14 nM und 1,86 nM, 25-fach selektiv für Aurora A als über Aurora B und weniger wirksam für RET, SRC, NTRK1 / TRKA, CSF1R / FMS , VEGFR2 / KDR, FGFR und PDGFRα. ENMD-2076 hemmt das Wachstum einer Vielzahl von menschlichen soliden Tumor- und hämatopoetischen Krebszelllinien mit IC50 von 0,025 bis 0,7 μM, was Apoptose und G2 / M-Phasenstopp induziert. Phase 2.
• Erdafitinib (JNJ-42756493): Erdafitinib (JNJ-42756493) ist ein wirksamer und selektiver oral bioverfügbarer Inhibitor des Pan-Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors (FGFR) mit potenzieller antineoplastischer Aktivität. Erdafitinib bindet auch an RET, CSF-1R, PDGFR-α / PDGFR-β, FLT4, KIT und VEGFR-2 und induziert zelluläre Apoptose.
• Foretinib (GSK1363089): Foretinib (GSK1363089, EXEL-2880, XL-880) ist ein ATP-kompetitiver Inhibitor von HGFR und VEGFR, hauptsächlich für Met und KDR mit IC50 von 0,4 nM und 0,9 nM in zellfreien Assays. Weniger wirksam gegen Ron, Flt-1/3/4, Kit, PDGFRα / β und Tie-2 und geringe Aktivität gegen FGFR1 und EGFR. Phase 2.
• Fruquintinib (HMPL-013): Fruquintinib ist ein niedermolekularer Inhibitor mit starker Wirksamkeit und hoher Selektivität gegen die VEGFR-Familie. Es hemmt VEGFR 1, 2, 3 mit IC 50 -Werten von 33 nM, 35 nM bzw. 0,5 nM und zeigt nur eine schwache Hemmung der RET-, FGFR-1- und c-Kit-Kinasen.
• Golvatinib (E7050): Golvatinib (E7050) ist ein dualer c-Met- und VEGFR-2-Inhibitor mit einem IC50-Wert von 14 nM und 16 nM und hemmt nicht das durch bFGF stimulierte HUVEC-Wachstum (bis zu 1000 nM). Phase 1/2.
• Ki8751: Ki8751 ist ein wirksamer und selektiver Inhibitor von VEGFR2 mit einem IC50-Wert von 0,9 nM, der für VEGFR2> 40-fach selektiv ist als c-Kit, PDGFRα und FGFR-2, und für EGFR, HGFR und InsR wenig aktiv ist.
• KRN 633: KRN 633 ist ein ATP-kompetitiver Inhibitor von VEGFR1 / 2/3 mit einem IC50-Wert von 170 nM / 160 nM / 125 nM, hemmt PDGFR-α / β schwach und c-Kit blockiert die Phosphorylierung von FGFR-1 nicht , EGFR oder c-Met in der Zelle.
• Lenalidomid (CC-5013): Lenalidomid (CC-5013) ist ein TNF-α-Sekretionsinhibitor mit IC50 von 13 nM in PBMCs. Lenalidomid (CC-5013) ist ein Ligand des Ubiquitin-E3-Ligase-Cereblons (CRBN) und bewirkt eine selektive Ubiquitinierung und einen Abbau von zwei lymphoiden Transkriptionsfaktoren, IKZF1 und IKZF3, durch die CRBN-CRL4-Ubiquitin-Ligase. Lenalidomid fördert die gespaltene Caspase-3-Expression und hemmt die VEGF-Expression und induziert Apoptose.
• Lenvatinib (E7080): Lenvatinib (E7080) ist ein Multi-Target-Inhibitor, hauptsächlich für VEGFR2 (KDR) / VEGFR3 (Flt-4) mit IC50 von 4 nM / 5,2 nM, weniger wirksam gegen VEGFR1 / Flt-1, ~ 10- fach selektiver für VEGFR2 / 3 gegen FGFR1, PDGFRα / β in zellfreien Assays. Lenvatinib (E7080) hemmt auch FGFR1-4, PDGFR, KIT, RET und zeigt starke Antitumoraktivitäten. Phase 3.
• Lenvatinib-Mesylat: Lenvatinib-Mesylat ist ein synthetischer, oral verfügbarer Tyrosinkinase-Inhibitor, der den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptor (VEGFR1-3), den Fibroblasten-Wachstumsfaktorrezeptor (FGFR1-4), den von Blutplättchen abgeleiteten Wachstumsfaktorrezeptor α (PDGFRα) und die Stammzelle hemmt Faktorrezeptor (KIT) und während der Transfektion (RET) neu angeordnet. Lenvatinib-Mesylat hat eine potenzielle antineoplastische Aktivität.
• Linifanib (ABT-869): Linifanib (ABT-869, AL39324, RG3635) ist ein neuer, potenter ATP-kompetitiver VEGFR / PDGFR-Inhibitor für KDR, CSF-1R, Flt-1/3 und PDGFRβ mit IC50 von 4 nM, 3 nM, 3 nM / 4 nM bzw. 66 nM, meist wirksam in mutanten Kinase-abhängigen Krebszellen (dh FLT3). Linifanib (ABT-869) induziert Autophagie und Apoptose. Phase 3.
• LY2874455: LY2874455 ist ein Pan-FGFR-Inhibitor mit einem IC 50 -Wert von 2,8 nM, 2,6 nM, 6,4 nM und 6 nM für FGFR1, FGFR2, FGFR3 bzw. FGFR4 und hemmt auch die VEGFR2-Aktivität mit einem IC50-Wert von 7 nM. Phase 1.
• MGCD-265-Analogon: MGCD-265 ist ein potenter Multi-Target- und ATP-kompetitiver Inhibitor von c-Met und VEGFR1 / 2/3 mit einem IC50-Wert von 1 nM bzw. 3 nM / 3 nM / 4 nM; hemmt auch Ron und Tie2. Phase 1/2.
• Motesanib (AMG-706): Motesanib (AMG-706) ist ein oral bioverfügbarer Rezeptortyrosinkinase-Inhibitor mit IC50-Werten von 2 nM, 3 nM, 6 nM, 8 nM, 84 nM, 59 nM für VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, Kit , PDGFR bzw. Ret.
• Motesanib-Diphosphat (AMG-706): Motesanib-Diphosphat (AMG-706) ist ein starker ATP-kompetitiver Inhibitor von VEGFR1 / 2/3 mit einem IC 50 -Wert von 2 nM / 3 nM / 6 nM; ähnliche Aktivität gegen Kit, ~ 10-fach selektiver für VEGFR als PDGFR und Ret. Phase 3.
• Ningetinib: Ningetinib ist ein wirksamer, oral bioverfügbarer Inhibitor der Tyrosinkinase mit einem IC 50 -Wert von 6,7 nM, 1,9 nM und <1,0 nM für c-Met, VEGFR2 bzw. Axl. Ningetinib zeigt Antitumoraktivität.
• Nintedanib (BIBF 1120): Nintedanib (BIBF 1120, Intedanib, Vargatef, Ofev) ist ein wirksamer dreifacher Angiokinase-Inhibitor für VEGFR1 / 2/3, FGFR1 / 2/3 und PDGFRα / β mit einem IC50-Wert von 34 nM / 13 nM / 13 nM 69 nM / 37 nM / 108 nM und 59 nM / 65 nM in zellfreien Assays. Phase 3.
• Nintedanib-Ethansulfonat-Salz: Nintedanib ist ein niedermolekularer Tyrosinkinase-Inhibitor mit einem IC 50 -Wert von 34 nM / 13 nM / 13 nM, 69 nM / 37 nM / 108 nM und 59 nM / 65 nM für VEGFR1 / 2/3, FGFR1 / 2 / 3 bzw. PDGFRα / β.
• OSI-930: OSI-930 ist ein starker Inhibitor von Kit, KDR und CSF-1R mit einem IC 50 -Wert von 80 nM, 9 nM bzw. 15 nM; auch wirksam gegen Flt-1, c-Raf und Lck und geringe Aktivität gegen PDGFRα / β, Flt-3 und Abl. Phase 1.
• Pazopanib HCl (GW786034 HCl): Pazopanib HCl (GW786034 HCl) ist ein neuartiger Multi-Target-Inhibitor von VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFR, FGFR, c-Kit und c-Fms mit IC50 von 10 nM, 30 nM, 47 nM, 84 nM, 74 nM, 140 nM bzw. 146 nM in zellfreien Assays. Pazopanib induziert den autophagischen Typ-II-Zelltod.
• Pazopanib: Pazopanib (GW786034) ist ein neuartiger Multi-Target-Inhibitor von VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFR, FGFR, c-Kit und c-Fms / CSF1R mit IC50 von 10 nM, 30 nM, 47 nM, 84 nM, 74 nM 140 nM bzw. 146 nM in zellfreien Assays. Pazopanib induziert die Aktivierung von Cathepsin B und die Autophagie.
• PDGFR-Inhibitor 1: PDGFR-Inhibitor 1 ist ein oral bioverfügbarer Switch-Pocket-Control-Inhibitor von Wildtyp- und mutierten Formen von KIT und PDGFR mit potenzieller antineoplastischer Aktivität. Es hemmt auch mehrere andere Kinasen, einschließlich VEGFR2, TIE2, PDGFR-beta und CSF1R, wodurch das Tumorzellwachstum weiter gehemmt wird.
• Ponatinib (AP24534): Ponatinib (AP24534) ist ein neuer, wirksamer Multi-Target-Inhibitor von Abl, PDGFRα, VEGFR2, FGFR1 und Src mit IC50 von 0,37 nM, 1,1 nM, 1,5 nM, 2,2 nM und 5,4 nM in zellfreien Assays , beziehungsweise. Ponatinib (AP24534) hemmt die Autophagie.
• PP121: PP-121 ist ein Multi-Targeting-Inhibitor von PDGFR, Hck, mTOR, VEGFR2, Src und Abl mit IC50 von 2 nM, 8 nM, 10 nM, 12 nM, 14 nM und 18 nM, der auch DNA-PK mit hemmt IC 50 von 60 nM.
• RAF265 (CHIR-265): RAF265 (CHIR-265) ist ein starker selektiver Inhibitor von C-Raf / B-Raf / B-Raf V600E mit IC50 von 3-60 nM und zeigt eine starke Hemmung der VEGFR2-Phosphorylierung mit EC50 von 30 nM in zellfreien Assays. RAF265 (CHIR-265) induziert einen Zellzyklusstillstand und Apoptose. Phase 2.
• Ramucirumab (Anti-VEGFR2): Ramucirumab ist ein monoklonaler Antikörper der IgG1-Klasse, der an VEGF-R2 bindet und dessen Aktivierung verhindert. Der IC 50 -Wert zum Blockieren der KDR-Bindung an VEGF beträgt 0,8 nM für Ramucirumab, MW: 143,6 KD.
• Regorafenib (BAY 73-4506): Regorafenib (BAY 73-4506, Fluor-Sorafenib) ist ein Multi-Target-Inhibitor für VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFRβ, Kit, RET und Raf-1 mit IC50 von 13 nM / 4,2 nM / 46 nM, 22 nM, 7 nM, 1,5 nM bzw. 2,5 nM in zellfreien Assays. Regorafenib induziert Autophagie.
• Regorafenib-Monohydrat: Regorafenib ist ein neuartiger oraler Multikinasehemmer mit IC50-Werten von 13, 4,2, 46, 22, 7, 1,5, 2,5, 28, 19 nM für VEGFR1, murines VEGFR2, murines VEGFR3, PDGFR-β, KIT, RET, RAF -1, B-RAF bzw. B-RAF (V600E).
• SAR131675: SAR131675 ist ein VEGFR3-Inhibitor mit IC50 / Ki von 23 nM / 12 nM in zellfreien Assays, etwa 50- und 10-fach selektiver für VEGFR3 als VEGFR1 / 2, geringe Aktivität gegen Akt1, CDKs, PLK1, EGFR, IGF-1R, c-Met, Flt2 usw.
• Semaxanib (SU5416): Semaxanib (SU5416) ist ein potenter und selektiver VEGFR (Flk-1 / KDR) -Inhibitor mit einem IC50 von 1,23 μM, 20-fach selektiver für VEGFR als PDGFRβ, mangelnder Aktivität gegen EGFR, InsR und FGFR. Phase 3.
• SGI-7079: SGI-7079, ein neuartiger selektiver Axl-Inhibitor mit einem IC50-Wert von 58 nM in vitro, hemmt das Tumorwachstum dosisabhängig und ist ein potenzielles therapeutisches Ziel zur Überwindung der Resistenz gegen EGFR-Inhibitoren.
• Sitravatinib (MGCD516): Sitravatinib (MGCD516) ist ein neuartiger niedermolekularer Inhibitor, der auf mehrere RTKs abzielt, die am Wachstum von Sarkomzellen beteiligt sind, einschließlich c-Kit, PDGFRβ, PDGFRα, c-Met und Axl.
• SKLB 610: SKLB-610 ist ein Multi-Target-Inhibitor der Tyrosinkinasen. Es ist am wirksamsten gegen VEGFR2 und zeigt einen etwas schwächeren Inhibitor von FGFR2 und PDGFR.
• Sorafenib: Sorafenib (BAY 43-9006) ist ein Multikinasehemmer von Raf-1 und B-Raf mit einem IC 50 -Wert von 6 nM bzw. 22 nM in zellfreien Assays. Sorafenib hemmt VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β, Flt-3 und c-KIT mit einem IC 50 -Wert von 90 nM, 20 nM, 57 nM, 59 nM bzw. 68 nM. Sorafenib induziert Autophagie und Apoptose und aktiviert die Ferroptose mit Antitumoraktivität.
• Sorafenib-Tosylat: Sorafenib-Tosylat (Bay 43-9006) ist ein Multikinasehemmer von Raf-1 und B-Raf mit einem IC 50 -Wert von 6 nM bzw. 22 nM in zellfreien Assays. Sorafenib-Tosylat hemmt VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β, Flt-3 und c-KIT mit einem IC 50 -Wert von 90 nM, 20 nM, 57 nM, 59 nM bzw. 68 nM. Sorafenib Tosylate induziert Autophagie und Apoptose und aktiviert die Ferroptose mit Antitumoraktivität.
• SU1498: SU1498, ein starker Inhibitor von KDR (IC50 = 0,7 μM), stimuliert die Akkumulation von phosphoryliertem ERK1 / 2 in Endothelzellen.
• SU5402: SU5402 ist ein potenter Multi-Targeting-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor mit einem IC50-Wert von 20 nM, 30 nM und 510 nM für VEGFR2, FGFR1 bzw. PDGF-Rβ.
• Sulfatinib: Sulfatinib ist ein wirksamer und hochselektiver Tyrosinkinaseinhibitor gegen VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, FGFR1 und CSF1R mit einem IC50 von 2 nM, 24 nM, 1 nM, 15 nM bzw. 4 nM. Sulfatinib zeigt bei Patienten mit fortgeschrittenen NETs eine ermutigende Antitumoraktivität und beherrschbare Toxizitäten.
• Sunitinib: Sunitinib (SU11248) ist ein Multi-Targeting-RTK-Inhibitor, der auf VEGFR2 (Flk-1) und PDGFRβ mit IC50 von 80 nM und 2 nM abzielt und auch das c-Kit hemmt. Sunitinib ist auch ein dosisabhängiger Inhibitor der Autophosphorylierungsaktivität von IRE1α. Sunitinib induziert Autophagie und Apoptose.
•  Sunitinib-Malat: Sunitinib-Malat ist ein Multi-Targeting-RTK-Inhibitor, der auf VEGFR2 (Flk-1) und PDGFRβ mit IC50 von 80 nM und 2 nM in zellfreien Assays abzielt und auch das c-Kit hemmt. Sunitinib Malate hemmt wirksam die Autophosphorylierung von Ire1α. Sunitinib Malate erhöht sowohl den Todesrezeptor als auch die mitochondrienabhängige Apoptose.
• TAS-115: TAS-115 ist ein einzigartiger VEGFR / MET-zielgerichteter Inhibitor mit einem IC50 von 30 nM und 32 nM für rVEGFR2 bzw. rMET.
• Taxifolin (Dihydroquercetin): Taxifolin, Typ I-Inhibitor für VEGFR-2-Kinase, ist ein Flavonoid in vielen Pflanzen wie Taxus chinensis, Sibirischer Lärche, Cedrus deodara und so weiter.
• Telatinib: Telatinib (BAY 57-9352) ist ein starker Inhibitor von VEGFR2 / 3, c-Kit und PDGFRα mit einem IC 50 -Wert von 6 nM / 4 nM, 1 nM bzw. 15 nM. Phase 2.
• Tivozanib (AV-951): Tivozanib (AV-951, KRN-951) ist ein wirksamer und selektiver VEGFR-Inhibitor für VEGFR1 / 2/3 mit einem IC50-Wert von 30 nM / 6,5 nM / 15 nM und hemmt auch PDGFR und c-Kit geringe Aktivität gegen FGFR-1, Flt3, c-Met, EGFR und IGF-1R beobachtet. Phase 3.
• Toceranibphosphat: Toceranibphosphat, das Phosphatsalz von Toceranib, ist ein selektiver Inhibitor der Tyrosinkinaseaktivität mehrerer Mitglieder der RTK-Familie der geteilten Kinase, einschließlich Flk-1 / KDR, PDGFR und Kit mit Ki-Werten von 6 nM und 5 nM für Flk-1 / KDR bzw. PDGFRβ.
• Vandetanib (ZD6474): Vandetanib (ZD6474) ist ein starker Inhibitor von VEGFR2 mit einem IC50-Wert von 40 nM in einem zellfreien Assay. Es hemmt auch VEGFR3 und EGFR mit IC50 von 110 nM bzw. 500 nM. Nicht empfindlich gegenüber PDGFRβ, Flt1, Tie-2 und FGFR1 mit IC50 von 1,1-3,6 μM. Keine Aktivität gegen MEK, CDK2, c-Kit, erbB2, FAK, PDK1, Akt und IGF-1R mit IC 50 über 10 & mgr; M. Vandetanib (ZD6474) erhöht die Apoptose und induziert die Autophagie, indem es den Gehalt an reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) erhöht.
• Vatalanib (PTK787) 2HCl: Vatalanib 2HCl (PTK787, ZK 222584, cpg-79787) ist ein Inhibitor von VEGFR2 / KDR mit IC50 von 37 nM in einem zellfreien Assay, weniger wirksam gegen VEGFR1 / Flt-1, 18-fach gegen VEGFR3 / Flt-4. Phase 3.
• Vitamin E: Vitamin E (D-alpha-Tocopherol) ist ein fettlösliches Vitamin mit starken antioxidativen Eigenschaften. Es ist ein starker Peroxylradikalfänger und hemmt die nicht kompetitive Cyclooxygenaseaktivität in vielen Geweben, hemmt auch die Angiogenese und die Tumorruhe durch Unterdrückung der Gentranskription des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF).
• WHI-P180 ist ein Multi-Kinase-Inhibitor mit IC50-Werten von 4,5 und 66 nM für das humane Protoonkogen RET bzw. den Kinase Insert Domain Rezeptor (KDR).
• X-82 (Vorolanib): Vorolanib ist ein oraler Multikinase-Doppelinhibitor des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptors (VEGFR) und des von Blutplättchen abgeleiteten Wachstumsfaktorrezeptors (PDGFR) mit antiangiogenen und antineoplastischen Aktivitäten.
• ZD-4190: ZD-4190 ist ein submikromolarer Inhibitor der VEGF-RTK-Aktivität in vitro mit IC 50 -Werten von 29 ± 4 nM und 708 ± 63 nM für KDR bzw. Flt-1.
• ZM 306416: ZM 306416 (CB 676475) ist ein VEGFR (Flt und KDR) -Inhibitor für VEGFR1 mit einem IC50-Wert von 0,33 uM, der jedoch auch einen EGFR-Hemmer mit einem IC50-Wert von <10 nM hemmt.
• ZM 323881 HCl: ZM 323881 ist ein potenter und selektiver VEGFR2-Inhibitor mit einem IC50-Wert von <2 nM, fast keiner Aktivität auf VEGFR1, PDGFRβ, FGFR1, EGFR und ErbB2.
• 2-D08: 2-D08 (2 ', 3', 4'-Trihydroxyflavon) ist ein zellpermeabler, mechanistisch einzigartiger Inhibitor der Proteinsumoylierung. Es hemmt auch Axl, IRAK4, ROS1, MLK4, GSK3β, RET, KDR und PI3Kα.