TYK2

Als TYK2 oder auch „Tyrosine Kinase 2“wird eine Tyrosinkinase vom Nicht-Rezeptor-Typ bezeichnet, die an der Signalübertragung zahlreicher Zytokine und Interferone beteiligt ist, die das Zellwachstum, die Entwicklung, die Zellmigration sowie die angeborene und adaptive Immunität regulieren. Das kodierende Gen TYK2-Gen ist auf Chromosom 19p13.2 lokalisiert.

Die Tyrosine Kinase 2 spielt sowohl eine strukturelle als auch eine katalytische Rolle bei der Signalisierung zahlreicher Interleukine und Interferone (IFN-alpha/beta). Sie assoziiert mit heterodimeren Zytokinrezeptorkomplexen und aktiviert Mitglieder der STAT-Familie wie STAT1, STAT3, STAT4 oder STAT6. Die heterodimeren Zytokinrezeptorkomplexe bestehen aus (1) einer TYK2-assoziierten Rezeptorkette (IFNAR1, IL12RB1, IL10RB oder IL13RA1) und (2) einer zweiten Rezeptorkette, die entweder mit JAK1 oder JAK2 verbunden ist. Als Reaktion auf die Bindung von Zytokinen an Rezeptoren werden die Rezeptoren (IFNAR1, IL12RB1, IL10RB oder IL13RA1) phosphoryliert und aktiviert, wodurch Andockstellen für STAT-Mitglieder entstehen . Die rekrutierten STATs werden ihrerseits von TYK2 (oder JAK1/JAK2 an der zweiten Rezeptorkette) phosphoryliert, bilden Homo- und Heterodimere, wandern in den Zellkern und regulieren auf Zytokine/Wachstumsfaktoren reagierende Gene. TYK2 reguliert die Aktivität von STAT3 negativ, indem es die Phosphorylierung an einem spezifischen Tyrosin fördert, das sich von der für die Signalgebung verwendeten Stelle unterscheidet.

Eine genetisch bedingte TYK2-Hemmung ist mit einem geringeren Risiko für eine Vielzahl von Autoimmunkrankheiten verbunden. Die Assoziationen mit Hypothyreose und Psoriasis wurden in der MR-Analyse der gewebespezifischen TYK2-Genexpression bestätigt, und die Assoziationen mit systemischem Lupus erythematodes, Psoriasis und rheumatoider Arthritis wurden in der Kolokalisationsanalyse beobachtet. Es gibt nominelle Assoziationen zwischen einer genetisch bedingten TYK2-Hemmung und einem erhöhten Risiko für Prostata- und Brustkrebs, jedoch nicht in gewebespezifischen MR-Expressions- oder Kolokalisationsanalysen.

Die Wirksamkeit von TYK2-Inhibitoren bei Plaque-Psoriasis wurde durch zahlreiche RCTs bestätigt (Yuan S et al. 2023). Fünfzehn Studien berichteten über Daten zur Wirksamkeit der Behandlung mit TYK2-Inhibitoren bei versch. Zielkrankheiten. Bei der Plaque-Psoriasis fanden alle Studien (n = 7) eine Verbesserung der Krankheitsaktivität, gemessen anhand des Psoriasis Area and Severity Index (PASI), in den Interventionsgruppen mit unterschiedlichen Dosierungen im Vergleich zur Kontrollgruppe. Ebenso verbesserte sich die Krankheitsaktivität in der Interventionsgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe bei Patienten mit Psoriasisarthritis (n = 2), Alopecia areata (n = 2), atopischer Dermatitis (n = 1) oder aktiver nichtsegmentaler Vitiligo (n = 1), obwohl nur wenige Studien zu diesen Krankheiten durchgeführt wurden.

TYK2-Inhibitoren verbesserten bestimmte klinische Messwerte für den Schweregrad der Colitis ulcerosa, wie z. B. die Verbesserung des modifizierten endoskopischen Mayo-Scores und des Mayo-Sub-Scores für rektale Blutungen in der Interventionsgruppe; es gab jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine Wirkung auf die klinische Remission.

Potenzielle unerwünschte Wirkungen von TYK2-Inhibitoren: Die häufigsten Beschwerden bei Personen, die mit TYK2-Inhibitoren behandelt werden, sind Kopfschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege, Übelkeit, Durchfall und erhöhte Kreatinin- und Leberenzymwerte im Blut. Zwei RCTs berichteten über Karzinombildungen (Prostata- und Mammakarzinom) als mögliche unerwünschte Wirkung von TYK2-Inhibitoren (Yuan S et al. 2023). Mit Deucravacitinib steht ein selektiver Tyrosinkinase-2 (TYK2)-Inhibitor zur Verfügung, der die JAK-STAT-Signalwege unterbricht, die an proinflammatorischen Reaktionen beteiligt sind. Durch die spezifische Hemmung von TYK2 kann Deucravacitinib entzündliche Prozesse lindern. Deucravacitinib ist zur Behandlung der Psoriasis zugelassen.

1. Müller M et al. (1993) The protein tyrosine kinase JAK1 complements defects in interferon-alpha/beta and -gamma signal transduction. Nature 366:129-135
2. Rani MR et al. (1999) Catalytically active TYK2 is essential for interferon-beta-mediated phosphorylation of STAT3 and interferon-alpha receptor-1 (IFNAR-1) but not for activation of phosphoinositol 3-kinase. J Biol Chem 274:32507-32511
3. Yuan S et al. (2023) Mendelian randomization and clinical trial evidence supports TYK2 inhibition as a therapeutic target for autoimmune diseases. EBioMedicine 89:104488.