PDGFR

Der Platelet-Derived Growth Factor wurde 1974 entdeckt (Ross et al. 1974) und in den späten 70iger Jahren als ein Faktor identifiziert, der von Thrombozyten abstammt und die Proliferation von mesenchymalen Zellen fördert . 

PDGFR ist das Akronym für  Platelet-Derived Growth Factor-Rezeptor (s.a. PDGFRA-Gen). 5 verschiedene PDGF Isoformen sind bekannt: PDGF AA, PDGF AB, PDGF BB, PDGF CC und PDGF DD. Die schon seit längeren bekannten Wachstumsfaktoren PDGF AA, AB und BB setzen sich aus Homo- und Heterodimeren der Polypeptid A- und B-Ketten zusammen. Die jeweiligen Ketten sind über Disulfid-Brücken miteinander verbunden. Die beiden A- und B-Ketten zeigen eine ca. 60% Übereinstimmung der Aminosäurensequenzen. PDGF weist große funktionelle und strukturelle Ähnlichkeiten zu VEGF auf.

Sehr viel später erst wurden zwei weitere Proteine der PDGF-Familie entdeckt: PDGF CC und PDGF DD. Sie werden als inaktive Formen sezerniert und können erst dann an den Rezeptor binden, wenn die CUB-Domäne durch extrazelluläre Proteasen abgespalten wird. Die CUB-Domäne ist ein evolutionär neues strukturelles Modul der PDGF/VEGF Familie und befindet sich an den N-Termini der PDGF C-/D-Ketten (Fredriksson et al.  2004).

PDGF-Rezeptoren sind weit verbreitet, sodass angenommen werden kann, dass ihre Funktionalität noch nicht allumfassend bekannt ist. In den nachfolgend aufgeführten Zellsystemen sind PDGF-Rezeptoren in unterschiedlicher Dichte nachgewiesen worden:     

PDGF alpha-Rezeptoren:

• Hämato-poetische Zellen und Gefäßzellen:  glatte Gefäßmuskelzellen, Thromboyzten
• Nervensystem: Astrozyten, Neurone, Schwannzellen
• Lunge: Mesenchymzellen
• Niere: mesangiale Zellen
• Fortpflanzungsorgane: Leydigzellen, intestinale Zellen, Gonaden
• Sonstige: Fibroblasten, Epithelzellen
• Leber: Sinusoidale, Leberzellen 

PDGF beta-Rezeptoren:

• Glatte Gefäßmuskelzellen, Gefäßendothelzellen, Perizyten, T-Zellen, Makrophagen, myeloische hämatopoetische Zellen
• Nervensystem: Astrozyten, Neurone, Schwannzellen, Postnatale Neurone
• Niere: mesangiale Zellen
• Fortplanzungsorgane: Leydigzellen,
• Intestinale Zellen, Gonaden
• Sonstige: Fibroblasten, Myoblasten
• Leber: Ito-Zellen

Bekannt sind 2 Rezeptortypen: alpha-PDGFR und beta-PDGFR. Beide sind transmembranäre Rezeptoren und haben eine molekulare Größe von ca. 170 und 180 kDa. Das kodierende alpha-Rezeptor Gen befindet sich auf Chromosom 4q12 in der Nähe der VEGF- und SCF-Rezeptor Gene. Das  beta-Rezeptor Gen befindet sich auf Chromosom 5 (Yarden et al. 1986). Jeder Rezeptor bildet extrazellulär fünf Immunglobulin-artige Domänen aus. Intrazellulär leitet die Tyrosinkinase Domäne die extrazellulär empfangenen Signale weiter. Morphologisch weisen die PDGFs eine Dimerstruktur auf. Sie binden gleichzeitig an zwei Rezeptoren, verändern durch diese Bindung die Anordnung der beiden Rezeptorteile zueinander und aktivieren auf diese Weise die Rezeptortyrosinkinase.

PDGF Rezeptoren als Ziele der Tumorbehandlung: Seit rund 30 Jahren wurden eine Reihe spezifischer PDGF Rezeptor-Kinase Inhibitoren (Quinoxalines; Indolonone) usw. entwickelt, die speziell die Signalkaskade des PDGF Rezeptors unterbrechen sollen. Imatinib  (Buchdunger et al. 2000) wurde erfolgreich in die Therapie des Dermatofibrosarkoms eingeführt. Der interstitielle Gewebedruck konnte ebenfalls durch Imatinib gesenkt und dadurch eine verbesserte Medikamentenaufnahme gewährleistet werden (Levitzki et al. 2004). Glivec scheint damit für die spezifische Bekämpfung von malignen Erkrankungen, vor allem auch in Kombination mit anderen Medikamenten, eine aussichtsreiche Perspektive aufzuzeigen.

Weitere PDGFR-Inhibitoren, die die Rezeptortyrosinkinase (beide inhibieren zusätzlich auch c-Kit und einige Serin-Threonin-Kinasen) blockieren sind:

• Sunitinib und
• Sorafenib.

Auch bei der Anti-angiogenetischen Therapie von Tumoren scheint der PDGF Rezeptor von Bedeutung zu sein. Bisher zielten Therapiestrategien vorwiegend auf VEGF-Inhibitoren ab, die jedoch hauptsächlich bei unreifen Gefäßen wirksam sind. Die Kombination von VEGF- und PDGF- Inhibitoren scheint deshalb besonders günstig zu sein, da PDGF-INhibitoren speziell die Organisation der Perizyten behindern, während VEGF-Inhibitoren auf die Endothelzellen wirken (Bergers et al. 2003).

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