PDCD1-Gen

Das PDCD1-Gen (PDCD1 steht für: Programmed Cell Death 1) ist ein Protein-kodierendes Gen das auf Chromosom 2q37.3 lokalisiert ist.

Das kodierte Protein 1 (PD-1) des programmierten Zelltods (PDCD1) ist ein immuninhibitorischer Rezeptor, der in aktivierten T-Zellen exprimiert wird. Er ist an der Regulierung von T-Zellfunktionen beteiligt, einschließlich der von CD8+-Effektor-T-Zellen. Darüber hinaus kann dieses Protein auch die Differenzierung von CD4+-T-Zellen in regulatorische T-Zellen fördern.

Das Rezeptorprotein PD-1 wird in vielen Tumorarten, einschließlich Melanomen, exprimiert und spielt nachweislich eine Rolle bei der Anti-Tumor-Immunität. Darüber hinaus wurde nachgewiesen, dass dieses Protein am Schutz vor Autoimmunität beteiligt ist, es kann jedoch auch zur Hemmung einer wirksamen Anti-Tumor- und antimikrobiellen Immunität beitragen.

Das Rezeptorprotein PD1 ist ein inhibitorischer Rezeptor auf Antigen-aktivierten T-Zellen, der eine entscheidende Rolle bei der Induktion und Aufrechterhaltung der Immuntoleranz gegenüber dem Selbst spielt (Fife BT et al. 2011).

Das Rezeptorprotein PD1 liefert hemmende Signale bei der Bindung an die Liganden CD274/PDCD1L1 und CD273/PDCD1LG2. Nach der Bindung des T-Zell-Rezeptors (TCR) assoziiert PDCD1 mit CD3-TCR in der immunologischen Synapse und hemmt direkt die T-Zell-Aktivierung (durch Ähnlichkeit). Unterdrückt die T-Zell-Aktivierung durch die Rekrutierung von PTPN11/SHP-2: Nach der Ligandenbindung wird PDCD1 innerhalb des ITSM-Motivs phosphoryliert, was zur Rekrutierung der Protein-Tyrosin-Phosphatase PTP N11/SHP-2, das die Dephosphorylierung wichtiger proximaler TCR-Signalmoleküle wie ZAP70, PRKCQ/PKCtheta und CD247/CD3zeta vermittelt.

Die Interaktion mit CD274/PDCD1L1 (PD-L1 =PD-1-Ligand) hemmt die Effektorfunktion zytotoxischer T-Lymphozyten (CTLs) (Berger KN et al. 2018).

Der PD-1-vermittelte Hemmungsweg wird von Tumoren ausgenutzt, um die Antitumorimmunität abzuschwächen und der Zerstörung durch das Immunsystem zu entgehen, wodurch das Überleben des Tumors erleichtert wird. Tumorzellen tarnen sich häufig vor ihrer Elimination z.B. durch die Expression der Programmed-Death-Liganden PD-L1 und PD-L2 auf ihrer Oberfläche. Ein Zusammentreffen des PD-1 Rezeptorproteins mit seinem Liganden auf aktivierten T-Zellen führt zu einer Unterdrückung der antitumoralen Immunreaktion. Die CD28 / CTLA-4 - Proteinfamilie agiert somit als T-Zell- Regulatoren und bremst die T-Zellaktivierung nach Antigenstimulation. Im Vergleich zu CTLA-4 besitzt der PD-1-Rezeptor eine höhere und breitere Selektivität für immunsuppressive Signale, die direkt von Tumorzellen oder den Zellen des Tumorstromas ausgelöst werden.  Damit war zu erwarten, dass eine Modulation bzw. eine Antagonisierung dieses regulatorischen Mechanismus (s.u. PD-1-Antikörper) eine höhere antitumorale Effizienz aufweist als die Antagonisierung des CTL-4-Rezeptor-Proteins (s. u. Ipilimumab). Substanzen, die diesen Ansatz verfolgen, werden auch als "Checkpoint-Modifier" oder "Checkpoint-Inhibitoren" bezeichnet. 

Die Blockade des PDCD1-vermittelten Signalwegs führt zur Umkehrung des erschöpften T-Zell-Phänotyps und zur Normalisierung der Antitumorreaktion, was eine Begründung für die Krebsimmuntherapie liefert

Ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen das Oberflächenprotein PD-1 ist Pembrolizumab, das derzeit erfolgreich in der Studie KEYNOTE-002 bei Ipilimumab-resistentem, metastasiertem malignen Melanom eingesetzt wird.

Zu den mit PD-1 assoziierten Krankheiten gehören Autoimmunerkrankung mit Mycobacterium tuberculosis und Systemischer Lupus erythematodes.

Zu den mit PD-1 assoziierten Signalwegen gehören die Signalwege bei versch. Infektionskrankheiten so auch bei SARS-CoV-2-Infektion.