LRP2-Gen

Das LRP2-Gen (LRP2 steht für: LDL-Rezeptor-verwandtes Protein 2) ist ein Protein-kodierendes Gen, das auf Chromosom 2q31.1 lokalisiert ist. Ein wichtiger Paralog dieses Gens ist LRP1.

Das Protein, das von diesem Gen kodiert wird, das Low Density Lipoprotein-Related Protein 2 (LRP2) oder Megalin, ist ein Multiliganden-Endozytoserezeptor, der in vielen verschiedenen Geweben exprimiert wird, vor allem aber in absorptiven Epithelgeweben wie der Niere. Dieses Glykoprotein hat eine große aminoterminale extrazelluläre Domäne, eine einzelne Transmembrandomäne und einen kurzen carboxyterminalen zytoplasmatischen Schwanz. Die extrazellulären Ligandenbindungsdomänen binden verschiedene Makromoleküle, darunter Albumin, Apolipoproteine B und E sowie Lipoproteinlipase. Das LRP2-Protein ist für die Wiederaufnahme zahlreicher Liganden, darunter Lipoproteine, Sterole, Vitamin-bindende Proteine und Hormone, von entscheidender Bedeutung. Dieses Protein spielt auch eine Rolle bei der Zellsignalisierung; zu den extrazellulären Liganden gehören Parathormone und das Morphogen Sonic Hedgehog, während zu den zytosolischen Liganden MAP-Kinase-Gerüstproteine und JNK-interagierende Proteine gehören. Das Recycling dieses Membranrezeptors wird durch die Phosphorylierung seiner zytoplasmatischen Domäne reguliert. Mutationen in diesem Gen verursachen das Donnai-Barrow-Syndrom (DBS) und das fazio-okulo-akustiko-renale Syndrom (FOAR). 

Das kodierte Protein ist ein "multiliganden-Endozytose-Rezeptor". Es wirkt zusammen mit CUBN, um die Endozytose von hochdichten Lipoproteinen zu vermitteln. Vermittelt die rezeptorvermittelte Aufnahme von mehrbasigen Arzneimitteln wie Aprotinin, Aminoglykosiden und Polymyxin B. Vermittelt in der Niere die tubuläre Aufnahme und Ausscheidung von Leptin. Vermittelt auch den Transport von Leptin durch die Blut-Hirn-Schranke durch Endozytose am Plexus-choroideus-Epithel. Die Endozytose von Leptin in neuronalen Zellen ist für die hypothalamische Leptin-Signalübertragung und die Leptin-vermittelte Regulierung der Nahrungsaufnahme und des Körpergewichts erforderlich . Vermittelt die Endozytose und den anschließenden lysosomalen Abbau von CST3 in proximalen Tubuluszellen der Niere. Vermittelt die renale Aufnahme von 25-Hydroxyvitamin D3 im Komplex mit dem Vitamin-D3-Transporter GC/DBP. Vermittelt die renale Aufnahme von Metallothionein-gebundenen Schwermetallen. Vermittelt zusammen mit CUBN die renale Reabsorption von Myoglobin. Vermittelt die renale Aufnahme und den anschließenden lysosomalen Abbau von APOM. Spielt eine Rolle bei der Selenhomöostase in der Niere, indem es die renale Endozytose des Selenoproteins SEPP1 vermittelt . Vermittelt die renale Aufnahme des antiapoptotischen Proteins BIRC5/Survivin, das für die funktionelle Integrität der Niere wichtig sein kann (Voll RE et al. 2013).

Vermittelt die renale Aufnahme der Matrix-Metalloproteinase MMP2 im Komplex mit dem Metalloproteinase-Inhibitor TIMP1. Vermittelt die Endozytose des Sonic-Hedgehog-Proteins N-Produkt (ShhN), dem aktiven Produkt von SHH. Vermittelt auch die ShhN-Transzytose . Vermittelt im embryonalen Neuroepithel die endozytische Aufnahme und den Abbau von BMP4, ist für die korrekte SHH-Lokalisierung im ventralen Neuralrohr erforderlich und spielt eine Rolle bei der Musterbildung des ventralen Telencephalons. Wird zu Beginn der Neurulation benötigt, um SHH auf der apikalen Oberfläche der neuroepithelialen Zellen der rostralen diencephalon ventralen Mittellinie zu sequestrieren und die PTCH1-abhängige Aufnahme und den intrazellulären Transport von SHH zu kontrollieren. Im erwachsenen Gehirn reguliert es die BMP-Signalübertragung in der subependymalen Zone negativ, wodurch die Neurogenese fortgesetzt werden kann. In Astrozyten vermittelt es die Endozytose von ALB, das für die Synthese des neurotrophen Faktors Ölsäure erforderlich ist. Es ist an der Neuritenverzweigung beteiligt. Während der Entwicklung des Sehnervs ist es für die SHH-vermittelte Migration und Proliferation von Oligodendrozyten-Vorläuferzellen erforderlich. Vermittelt die endozytotische Aufnahme und Beseitigung von SHH im Netzhautrand, wodurch die retinalen Vorläuferzellen vor mitogenen Reizen geschützt werden und in einem Ruhezustand verbleiben). Spielt eine Rolle bei der Entwicklung der Fortpflanzungsorgane, indem es die Aufnahme von an das Sexualhormon-bindende Protein SHBG gebundenem Androgen und Östrogen in die Fortpflanzungsgewebe vermittelt. Vermittelt die Endozytose von Angiotensin-2. Vermittelt auch die Endozytose von Angiotensin 1-7. Bindet an den Komplex aus Beta-Amyloid-Protein 40 und CLU/APOJ und vermittelt dessen Endozytose und lysosomalen Abbau. Erforderlich für die embryonale Herzentwicklung. Erforderlich für das normale Hörvermögen, möglicherweise durch Interaktion mit Östrogen im Innenohr.

Zu den mit LRP2 assoziierten Krankheiten gehören das Donnai-Barrow-Syndrom und das Alport-Syndrom.

1. Klassen RB et al. (2004) Megalin mediates renal uptake of heavy metal metallothionein complexes. Am J Physiol Renal Physiol 287:F393-403.
2. Voll RE et al. (2013) Renal uptake of the antiapoptotic protein survivin is mediated by megalin at the apical membrane of the proximal tubule. Am J Physiol Renal Physiol 305:F734-44.