Immunität trainierte

"Trainierte Immunität" (TI) oder "das angeborene Immungedächtnis" ist eine Bezeichnung für ein neues immunologisches Konzept, das die adaptiven Eigenschaften angeborener Immunzellen wie Makrophagen und NK-Zellen beschreibt.  Angeborene Immunzellen wie Monozyten/Makrophagen und NK-Zellen werden durch die Erkennung von PAMP wie Lipopolysacchariden, bakterieller DNA und Mannanen, die an Toll-like-Rezeptoren (TLRs) und Nod-like-Rezeptoren (NLRs) binden, aktiviert. Das Priming induziert eine starke schützende Entzündungsreaktion durch die Freisetzung von Zytokinen wie IFN-gamma, die einen Schutz vor einer sekundären Präsentation von PAMPs durch denselben oder einen anderen Erreger als den, der das Priming der geschulten Immunität ausgelöst hat, bietet (Kreuzprotektion). Epigenetische Veränderungen und der Immunstoffwechsel sind die Mechanismen, die dem Training der Immunzellen zugrunde liegen, damit sie bei einer zweiten Infektion effizient handeln können (Netea et al. 2015).

Die Mechanismen, die dem angeborenen Immungedächtnis zugrunde liegen, wurden in den letzten Jahrzehnten ausgiebig erforscht, bedürfen aber noch weiterer Aufklärung. Obwohl die Spezifität des adaptiven Immungedächtnisses bei Wirbeltieren durch die Rekombination von Genen der Immunglobulinfamilie und klonale Expansion gewährleistet wird, beruhen die grundlegenden Mechanismen der unspezifischen erhöhten Reaktionsfähigkeit angeborener Immunzellen (s.u. angeborener Immunität) auf epigenetischen, transkriptionellen und metabolischen Programmen nach vorübergehender Stimulation. Veränderungen in diesen immunologischen Abläufen führen zu einer erhöhten Reaktionsfähigkeit auf sekundäre Herausforderungen durch eine Vielzahl von Reizen. Dieses Phänomen wird als "trainierte Immunität" bezeichnet.

Einerseits verbessert eine trainierte Immunität die Reaktion auf Infektionen und Impfungen, indem sie eine stärkere angeborene Immunantwort und einen verbesserten Schutz gegen eine Vielzahl von mikrobiellen Reizen ermöglicht. Andererseits kann eine trainierte Immunität zur Pathophysiologie von kardiovaskulären, autoinflammatorischen und neurodegenerativen Erkrankungen beitragen.

Trainierte Immunität (TI) wurde zuerst in Zellen des angeborenen Immunsystems entdeckt, z. B. in Monozyten, Makrophagen und natürlichen Killerzellen. Auch die TRMs (TRM-Zellen -tissue resident memory cells) bieten als gewebeständige CD4+ Gedächtnis-T-Zellen einen lokalen Schutz vor Infektionen (und Tumorerkrankungen). TRMs entstehen als spezialisierte Gedächtniszellen durch Infektionen und sind somit ein Teil der TI.

Trainierte Immunität wurde aber auch in Zellen gefunden die nicht zum angeborenen Immunsystem gehören. Dazu gehören Zellen mit langer Lebensdauer, wie epitheliale Stammzellen (EpSCs) und Fibroblasten (Naik S et al. 2017). So konnte gezeigt werden, dass epitheliale Stammzellen ein lang anhaltendes Gedächtnis für frühere Entzündungsreize, z. B. eine topische Imiquimod-Behandlung etnwickeln können. Hierdurch wird die Haut in die Lage versetzt, auf nachfolgende Schädigungsreize schnell zu reagieren. Nach dem ersten Stimulus behalten EpSCs die chromosomale Zugänglichkeit mehrerer kritischer Gene für die Entzündungsreaktion bei, was eine schnelle Transkription von AIM2 und seiner nachgeschalteten Effektorgene bei einem sekundären Stimulus, d. h. einer Hautschädigung ermöglicht (Naik, S et al. 2017). Dieses Gedächtnis wird durch das Aim2-Gen vermittelt das für einen Aktivator des Inflammasoms kodiert. Das Fehlen des AIM2-Proteins oder seiner nachgeschalteten Effektoren, Caspase-1 und Interleukin-1beta, hebt das Gedächtnis der EpSCs für Entzündungen auf (Naik S et al. 2017).

Epigenetische Veränderungen und der Immunstoffwechsel sind die Mechanismen, die dem Training der Immunzellen zugrunde liegen, damit sie bei einer zweiten Infektion effizient reagieren können (Netea et al. 2015). Kürzlich haben Cheng et al. einen neuen Mechanismus zur Unterstützung der "trainierten Immunität" aufgezeigt, der sich insbesondere auf den Stoffwechsel der Zellen wie die Glykolyse konzentriert. Sie zeigten zum Beispiel, dass der Cholesterin-Syntheseweg in Beta-Glucan-trainierten Makrophagen stark induziert wurde (Cheng et al., 2014). Das Zusammenspiel zwischen Metabolitenproduktion und trainierter Immunität wurde kürzlich gezeigt (Arts et al. 2016). Der Cholesterin-Syntheseweg erfordert einen Zwischenmetaboliten (Mevalonat), der ein trainiertes Immunitätsprofil induziert, indem er die Expression einer Reihe von Genen fördert, die für den Phänotyp der Beta-Glucan-trainierten Immunität erforderlich sind (Arts et al. 2016a; Bekkering et al. 2018). Trainierte Immunität induziert eine aerobe Glykolyse, die mit einer Steigerung des Glukoseverbrauchs, der Laktatproduktion und einem erhöhten intrazellulären Verhältnis von Nikotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD+/NADH) einhergeht (Cheng et al. 2014).

1. Hamada A et al. (2018) Trained Immunity Carried by Non-immune Cells. Front. Microbiol 9: 3225.
2. Naik, S et al. (2017) Inflammatory memory sensitizes skin epithelial stem cells to tissue damage. Nature 550: 475–480.
3. Netea M G et al. (2015). Innate immune memory: a paradigm shift in understanding host defense. Nat Immunol 16: 675–679. 
4. Piipponen M et al.(2020) The Immune Functions of Keratinocytes in Skin Wound Healing. Int J Mol Sci 21:8790.
5. Domínguez-Andrés J et al. (2023) Trained immunity: adaptation within innate immune mechanisms. Physiol Rev 103:313-346.