Immundefizienz 16 und TNFRSF4-Defekt D81.4

Die Immundefizienz 16 wird durch eine homozygote Mutation im TNFRSF4-Gen (OX40-Gen; 600315) auf Chromosom 1p36 verursacht. DasTNFRSF4-induzierte Immundefizienz-Syndrom ist ein autosomal rezessiver, primärer Immundefekt, der mit dem klassischen Kaposi-Sarkom im Kindesalter und einer gestörten T-Zell-Funktion aufgrund eines vollständigen funktionellen Mangels an TNFRSF4 einhergeht (Byun et al., 2013).

Obwohl eine Infektion mit dem humanen Herpesvirus (HHV)-8 bei den meisten Menschen asymptomatisch verläuft, entwickelt ein kleiner Teil von ihnen irgendwann im Laufe ihres Lebens ein Kaposi-Sarkom. Das Risiko an einem Kaposi-Sarkom zu erkranken, wird durch eine HIV-1-Infektion oder durch Immunsuppression aufgrund von Behandlungen, die eine Organtransplantation ermöglichen, erhöht.

Sahin et al. (2010) berichteten über ein HIV-1-seronegatives türkisches Mädchen mit konsanguinen Eltern und KS. Sie stellte sich im Alter von 9 Jahren mit einem multizentrischen Kaposi-Sarkom an der linken Hand, an der rechten Schulter und am Oberschenkel vor. Gleichzeitig bestand eine massive Splenomegalie und Panzytopenie. Durch Knochenmarksbiopsie, Kultur und spezifisches IgG wurde eine Leishmaniose durch Leishmania infantum diagnostiziert.

Die Hautläsionen, die Splenomegalie, die Panzytopenie und die Knochenmarksanomalie bildeten sich nach der Behandlung mit liposomalem Amphotericin zurück. Fünf Jahre später traten an den Oberschenkeln und Füßen der Patientin erneut KS-Läsionen auf, die durch eine Biopsie bestätigt wurden. In der Biopsie Nachweis von HHV-8. Die Rückbildung der Läsionen gelang durch eine Etoposid-Behandlung. Die Eltern und die jüngere Schwester der Patientin waren gesund, und ihr jüngerer Bruder hatte eine Vorgeschichte mit Infektionen der unteren Atemwege.

Byun et al. (2013) untersuchten einen von Sahin et al. (2010) publizierten Patienten im Alter von 19 Jahren. Durch Homozygotiekartierung und Ganz-Exom-Sequenzierung wurde eine homozygote arg65-to-cys (R65C; 600315.0001) Mutation im TNFRSF4-Gen (OX40-Gen) identifiziert. Die R65-Mutation ist evolutionär nicht konserviert, liegt aber neben dem hochkonservierten Rest cys64. Die Eltern der Patientin, eine jüngere Schwester und ein jüngerer Bruder waren alle heterozygot für R65C und HHV-8 seropositiv, aber sie waren KS-frei.

Die R65C-Mutation fehlte in türkischen und menschlichen Genomdiversitätspanel-Kontrollen. Mithilfe einer durchflusszytometrischen Analyse konnte nachgewiesen werden, dass das TNFRSF4-Protein mit der R65C-Mutation auf T-Zellen nur schwach exprimiert wird. Die T-Zellen des Patienten waren nicht in der Lage, TNFRSF4 (603594) zu binden oder darauf zu reagieren. Dies weist auf einen vollständigen funktionellen TNFRSF4-Mangel hin. Obwohl der Patient seropositiv für eine Reihe von Recall-Antigenen war, zeigte er keine T-Zell-Reaktion auf diese Antigene.

Eine erhöhte TNFRSF4-Expression wurde mit TP53-, FLT3- und NPM1-Mutationen sowie einem schlechten klinischen Ergebnis bei der „non-M3 AML“ in Verbindung gebracht. Die TNFRSF4-Expression war bei dieser Form der akuten myeloischen Leukämie signifikant erhöht (Gu S et al. 2020).

Atopische Dermatitis: Diese Keratinozyten produzieren große Mengen an thymischem stromalem Lymphopoietin, IL-25 und IL-33, was über TNFRSF4-Signale zu einer Typ-2-Immunabweichung führt (Furue M et al. 2019).

1. Byun M et al. (2013) Inherited human OX40 deficiency underlying classic Kaposi sarcoma of childhood. J Exp Med 210: 1743-1759.
2. Furue M et al. (2019) Pathogenesis of Atopic Dermatitis: Current Paradigm. Iran J Immunol 16: 97-107. 
3. Gu S et al. (2020) Elevated TNFRSF4 gene expression is a predictor of poor prognosis in non-M3 acute myeloid leukemia. Cancer Cell Int 20:146. 
4. Sahin G et al. (2012) Classic Kaposi sarcoma in 3 unrelated Turkish children born to consanguineous kindreds. Pediatrics 125: e704-e708.