TP53-Gen

Das TP53-Gen (TP53 ist das Akronym für Tumor Protein 53), ist ein Tumorsuppressor-Gen. Beim Menschen befindet sich das TP53-Gen auf dem kurzen Arm von Chromosom 17 (17p13.1). Das Gen umfasst 20 kb, mit einem nicht kodierenden Exon 1 und einem sehr langen ersten Intron von 10 kb. TP53-Orthologe wurden in den meisten Säugetieren identifiziert, für die vollständige Genomdaten vorliegen.

Das Gen kodiert das Tumorsuppressorprotein p53, das Transkriptionsaktivierungs-, DNA-Bindungs- und Oligomerisierungsdomänen enthält. P53 reagiert auf verschiedene zelluläre Stressfaktoren, um die Expression von Zielgenen zu regulieren und dadurch Zellzyklusstillstand, Apoptose, Seneszenz, DNA-Reparatur oder Veränderungen im Stoffwechsel zu bewirken.

Mutationen in dem TP53-Gen werden mit einer Vielzahl humaner Tumorarten in Verbindung gebracht, darunter auch das (sehr seltene) Li-Fraumeni-Syndrom sowie das Osteogene Sarkom. Weiterhin werden Mutationen in Assoziationen zum Myelodysplastischen Syndrom beschrieben. Sie werden dort als eher ungünstiges Prognose-Zeichen gewertet. Ein wichtiger Paralog dieses Gens ist TP73.

Alternatives Spleißen des TP53-Gens (s.u. Mutationen) und die Verwendung alternativer Promotoren führen zu mehreren Transkriptvarianten und Isoformen. Tp53-Mutationen sind bei allen maligenen Tumorarten anzutreffen. Sie tragen zu dem komplexen Netzwerk molekularer Ereignisse bei, die zur Tumorbildung führen. Der Verlust eines Tumorsuppressors erfolgt meist durch große schädliche Ereignisse, wie Frameshift-Mutationen oder vorzeitige Stoppcodons. Es gibt keinen einzelnen Hotspot in der DNA-Bindungsdomäne, aber die Mehrheit der Mutationen tritt an den Aminosäurepositionen 175, 245, 248, 273 und 282 (Olivier et al. 2010).

Damit das kodierte Proteine seine biologische Funktion erfüllen kann, müssen vier p53-Polypeptide ein Tetramer bilden, das als Transkriptionsfaktor fungiert. Daher kann selbst eine inaktivierende Mutation in einem der vier Polypeptide zu einem dominant-negativen Phänotyp unterschiedlichen Ausmaßes führen.

Keimban-assoziierte TP53-Mutationen  sind das Kennzeichen des Li-Fraumeni-Syndroms, einem autosomal dominant vererbten Tumorprädispositionssyndrom, bei dem bereits Kinder und Jugendliche multiple Tumoren, besonders der Nebenniere, der Weichteile, der Knochen und der Brustdrüse entwickeln. Es wurde weiterhin festgestellt, dass viele (sowohl Keimbahn- als auch somatische) Varianten einen prognostischen Einfluss auf das Ergebnis der Patienten haben.

1. Barbosa K et al.(2019) The role of TP53 in acute myeloid leukemia: Challenges and opportunities. Genes Chromosomes Cancer 58:875-888.
2. Jiao XD et al. (2018) The prognostic value of TP53 and its correlation with EGFR mutation in advanced non-small cell lung cancer, an analysis based on cBioPortal data base. Lung Cancer123:70-75.

3. Nieuwenburg SA et al. (2020) Cumulative risk of skin cancer in patients with Li-Fraumeni syndrome. Fam Cancer 19:347-351.

4. Petry V et al. (2020) Radiotherapy-induced malignancies in breast cancer patients with TP53 pathogenic germline variants (Li-Fraumeni syndrome). Fam Cancer 19:47-53.

5. Valdez JM et al. (2017) Li-Fraumenisyndrome: aparadigmfor theun derstanding of hereditary cancer predisposition. Br JHaematol 176:539–552.