CXCR6

CXCR-Rezeptoren (C-X-C Motif Chemokine Receptoren) sind eine Familie von Chemokinrezeptoren, die zur Gruppe der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) gehören. Man kennt derezeit 8 Chemokinrezeptoren. Dies sind transmembranöse, G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die durch die Bindung von einem oder mehreren Chemokinen aktiviert werden.

CXCR-Rezeptoren spielen eine wesentliche Rolle im Immunsystem, indem sie die Migration von Immunzellen zu Entzündungsorten oder zu Geweben beeinflussen. Chemokine sind Signalmoleküle, die von diversen Zellen produziert werden. Sie bilden eine Familie von chemoattraktiven Molekülen, von denen bisher mehr als 50 identifiziert wurden. Chemokine werden nach der Anzahl und den Abständen der konservierten Cysteine in vier Hauptgruppen eingeteilt: CXC, CC, CX3C und C. Sie binden an ihre spezifischen Rezeptoren (z.B. CXCR) und bringen damit eine Signalkaskade in Gang durch die das Verhalten von Immunzellen einschließlich ihrer Bewegung, Aktivierung und Differenzierung gesteuert wird. Im Einzelfall kann dadurch auch das Tumorwachstum beeinflusst werden.

CXCR6 ist ein Rezeptor für das Chemokin CXCL16, das als membranständige oder lösliche Form vorliegt (Mabrouk N et al. 2022). CXCR6 ist ein Marker für residente T-Gedächtniszellen (TRM), die durch ihre Interaktion mit anderen Zellen eine Rolle bei der Immunüberwachung spielen. So ist der Rezeptor an der Rekrutierung von T-Zellen und NK-Zellen in entzündlichen und tumorösen Umgebungen beteiligt. Codiert wird CXCR6 durch das gleichnamige Gen (CXCR6-Gen) das auf Chromosom 3p21.31 lokalisiert ist. Das CXCR6-Protein ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor mit sieben Transmembrandomänen. Bei der zytotoxischen T-Lymphozyten-Reaktion (CTL) gegen Tumore wird die Präsenz stammzellähnlicher Gedächtniszellen aufrechterhalten, die sich selbst erneuern, aber auch zu effektorzellähnlichen Zellen führen. Letztere können allmählich ihre Antitumoraktivität verlieren, nehmen dadurch einen epigenetisch fixierten, hypofunktionalen Zustand an, was zu einer Tumortoleranz führt. Die Umwandlung von stammzellartigen in effektorzellartige CTLs beinhaltet eine umfassende chemotaktische Reprogrammierung.

Die Expression von CXCR6 und die Präsentation von IL-15 sind entscheidend für das Überleben und die lokale Expansion von effektorähnlichen zytotoxischen T-Lymphozyten in der Mikroumgebung des Tumors. Dies zeigt die Bedeutung des CXCR6-Rezeptors in der Tumorbiologie (Di Pilato M et al. 2021).

Schließlich ist CXCR6 Teil immunologischer Signaturen, die das Ansprechen auf eine Immuntherapie auf der Basis von Anti-PD-(L)1 bei verschiedenen Krebsarten vorhersagen. Im Gegensatz dazu wurde auch über eine protumorale Rolle von CXCR6+T-Zellen berichtet, hauptsächlich bei nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH) aufgrund eines nicht-antigenspezifischen Mechanismus.

Die Ausrichtung und Verstärkung von Antigen-spezifischem TRM, das CXCR6 exprimiert, und seine potenzielle Verwendung als Biomarker für das Ansprechen auf eine Immuntherapie eröffnet neue Perspektiven in der Krebsbehandlung (Mabrouk N et al. 2022).

1. Di Pilato M et al. (2021) CXCR6 positions cytotoxic T cells to receive critical survival signals in the tumor microenvironment. Cell184:4512-4530.
2. Mabrouk N et al. (2022) CXCR6 expressing T cells: Functions and role in the control of tumors. Front Immunol 13:1022136.