CXCL16

Chemokine, eine Untergruppe der Zytokine, sind kleine (Größe zwischen 8 und 10 kDa), chemotaktisch wirksame Proteine (Signalproteine). Sie sind bei allen Vertebraten, bei einigen Virusarten und Bakterien verbreitet. Beim Menschen sind derzeit etwa 50 Chemokine bekannt. Ein stark konserviertes Strukturmerkmal aller Chemokine ist eine fixe Gruppe von Cysteinresten, die über 1 oder 2 Disulfidbrücken stabilisiert wird.  Diese strukturelle Schlüsselstellung im Molekül ist für ihre fixe 3-dimensionale Struktur verantwortlich (s.u. Chemokine).

Bei den CC-Chemokinen folgen die Cysteine direkt aufeinander, bei den CXC-Chemokinen (s. Abb.) sind sie durch 1, bei den CXXXC-Chemokinen durch 3 andere Aminosäure getrennt. Chemokine werden von einer Vielzahl von Immunzellen produziert und sezerniert. Sie vermitteln ihre Signale mittels spezifischer Chemokin-Rezeptoren über G-Proteine. Einige Chemokine wirken proinflammatorisch, andere wirken regulativ bei Entstehung und Homöostase von Geweben. 

CXCL16, auch CXC-Motiv-Chemokin 16, oder „Scavenger receptor for phosphatidylserine and oxidized low density lipoprotein“ ist ein kleines, humanes, chemotaktisch wirksames, transmembranes  Zytokin das zur Gruppe der CXC-Motiv-Chemokine zugehörig ist. Das kodierende Gen ist beim Menschen  auf dem Chromosom 17 lokalisiert.

CXCL16 wird von dendritischen Zellen aus lymphatischen Organen gebildet. Weiterhin von (Tumor-assoziierten) T-Zellen, Keratinozyten, bronchiogenen Epithelzellen, glatten Muskelzellne, Fibroblasten sowie diversen Tumorzellen.

CXCL16 ist zusammengesetzt aus einer CXC-Chemokin-Domaine, einem transmembranen Abschnitt und einem zytoplasmatischen Proteinanteil. Ungewöhnlich für ein Chemokin ist seine Eigenschaft sowohl zellgebunden, als auch in einer löslichen Form exprimiert zu werden.

CXCL16 bindet, durch die inflammatorischen Zytokine Interferon-gamma und TNF-alpha induziert, exklusiv an den CXCR6 Chemokin-Rezeptor (auch als „Bonzo“ bezeichnet) und beeinflusst verschiedene Untergruppen von T-Zellen und NK-Zellen.  CXCL16 kann von  der Oberfläche exprimierender Zellen durch die Aktivität der Metalloproteinase (ADAM10) entfernt werden. Seine Bindung an seinen Rezeptor kann  rasch durch die Aktivität des Enzyms ADAM17 gelöst werden. 

Erhöhte Chemokinexpressionen finden sich u.a. bei chronisch entzündlichen Erkrankungen wie der HIV-Infektion, bei atopischem Ekzem, Asthma bronchiale, Rhinitis allergica und Psoriasis vulgaris. Eine positive Rolle spielen Chemokine z.B. bei der Wundheilung, der Hämatopoese (Blutbildung) oder der Abwehr von Infektionen. Die Tatsache, dass Chemokinrezeptoren nicht nur auf Entzündungszellen, sondern auch auf Tumorzellen und Endothelzellen vorhanden sind, legt die Vermutung nahe, dass sie auch an der Migration von Tumorzellen bzw. dem Metastasierungsverhalten der verschiedenen Tumore beteiligt sind.

CXCR6 scheint eine Rolle als "lung homing"-Rezeptor zu spielen. So wird CXCL16 in signifkantem Ausmaß durch Alveolarmakrophagen, durch Bronchialepithelien, durch bronchiogene glatte Muskelzellen und Fibroblasten exprimiert.

Keratinozyten: Durch TNF-alpha Interleukin-1α der Interferon gamma stimulierte Keratinozyten produzieren relevante Mengen an CXCL16. Es konnte gezeigt werden, dass diese CXCL16-Konzentrationen über eine signifikante antimikrobielle Aktivität gegen Staphylococcus aureus and Escherichia coli verfügen.

Arteriosklerose/Myokardinfarkte: CXCL16 scheint neben anderen Chemokinen eine pathogenetische Rolle bei der Entstehung der Arteriosklerose zu spielen. Das Chemokin wird in atherosklerotischen Palques exprimiert. Während akuter kardiovaskulärer Ereignisse wird lösliches CXCL16 im Serum hochreguliert und könnte bei vorliegenden seriellen Untersuchungen als Biomarker für Myokardinfarkte gelten.

Fibroblasten: Bei der Rheumatoiden Arthritis kommt es Aktivitäts-bezogen (im Vergleich zu gesunden Personen) zu einer synovialen Überxpression von CXCL16, CXCR6, sowie von RANKL . Anulus fibrosus-Zellen exprimieren nach ihrer Aktivierung relevante Mengen an CXCL16

Arteriosklerose/Myokardinfarkte: CXCL16 scheint neben anderen Chemokinen eine pathogenetische Rolle bei der Entstehung der Arteriosklerose zu spielen. Das Chemokin wird in atherosklerotischen Palques exprimiert. Während akuter kardiovaskulärer Ereignisse wird lösliches CXCL16 im Serum hochreguliert und könnte bei vorliegenden seriellen Untersuchungen als Biomarker für Myokardinfarkte gelten.

Tumorassoziierte Expressionen: CXCL16 und CXCR6 werden koexprimiert auf Prostatakarzinomzellen und tumorassoziierten T-Zellen. Die Höhe der Expressionsspiegel von CXCL16 und CXCR6  korrelierten mit einer schlechten Prognose des Karzinoms.   

Weitere Tumor-assoziierten Überexpressionen sind nachweisbar beim Bronchialkarzinom (C34.9), beim Kolorektalen Karzinom (C19.-) beim Karzinom der Harnblase (C67.-).

Beim Mammakarzinom (C25.9) führt eine Überexpression von zellulärem CXCL16 zu einer Unterdrückung von Invasion und Metastasenbildung des Tumors, sodass dieses Chemokin als mögliches Therapieprinzip diskutiert wird. 

Die Administration von Folsäure forciert die Methylierung von CXCL 16, wobei größere Mengen an methyliertem CXCL 16 Genpromoteren in Kolon, Ileum und in der Lunge anfallen mit einer Akkumultion von sog. „Invarianten NK- Zellen (iNKT cells)”.

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