G-Protein gekoppelte Rezeptoren

Als G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, kurz GPCR, wird eine große Familie von transmembranären Rezeptoren bezeichnet, die über G-Proteine (GTP-bindende Proteine) Signale in das Innere einer Zelle weiterleiten (s.a. Signaltransduktion).  

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren werden bei fast allen Lebewesen nachgewiesen, so bei Wirbeltieren, auch bei Wirbellosen, bei Protozoen und Pilzen. Auch einige pflanzliche Zellmembranproteine können heterotrimäre G-Proteine aktivieren. Sie spielen v.a. als Phytohormon-Rezeptoren eine Rolle.

Beim Menschen konnten von den etwa 21 000 Genen etwa 1000 Gene als GPCR-Gene definiert werden. Für etwa 140 gefundenen GPCR konnten die endogenen Liganden noch nicht identifiziert werden (Orphan receptors). Allein schon durch die große Rezeptorzahl kann auf die große physiologische Bedeutung der GPC-Rezeptoren geschlossen werden. 

G-Protein gekoppelte Rezeptoren können eingeteilt werden in:

• Gs-gekoppelte-Rezeptoren („s“ für stimulierend), die eine stimulierende Kaskade auslösen
• Gi-gekoppelte-Rezeptoren („i“ für inhibitorisch), die eine inhibierende Kaskade auslösen
• Gq-gekoppelte-Rezeptoren, die über den Second Messenger Pathway die Phospholipase C aktivieren
• Gt-gekoppelte-Rezeptoren, die die c-GMP-abhängige-Phosphodiesterase in den Stäbchenzellen des Auges über die alpha-t-Untereinheit des G-Proteins (auch Transducin genannt) aktivieren.

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren zeichnen sich durch gemeinsame molekulare Strukturen aus. Stets vorhanden sind 7 Transmembrandomänen (syn.: heptahelikale Rezeptoren), die aus ca. 20 Aminosäuren bestehen. Diese sind in einer alpha-Helix-Struktur angeordnet. Der N-Terminus des Rezeptorproteins ist extrazellulär lokalisiert, der C-Terminus intrazellulär. Durch diese Formation ist die transmembrane Signalfortleitung gewährleistet.

Da das Rezeptorprotein mehrfach die Zellmembran durchschneidet, entstehen extrazelluläre und intrazelluläre Schleifen (s. Abb.). Zusammen mit dem Amino-Terminus bilden die extrazellulären Schleifen die extrazelluläre Domäne, die an der Ligandenbindung beteiligt ist. Der Carboxyl-Terminus ist mit den intrazellulären Schleifen für den Kontakt zu intrazellulären Signalmolekülen verantwortlich. Durch die Bindung des extrazellulären Anteils des G-Rezeptors an seinen Liganden, verändert sich seine räumliche Proteinformation (Konformation). Die veränderte Konformation wird von intrazellulären Molekülen wahrgenommen. Damit ist das Signal in der Zelle angekommen und kann intrazellulär über den Kontakt mit G-Proteinen weiterverarbeitet werden. Die G-Proteine bestehen aus drei Untereinheiten (alpha, beta, gamma).

Im inaktiven Zustand des Rezeptors ist Guanosindiphosphat (GDP) gebunden. Wird der GPC-Rezeptor durch die Bindung des Liganden aktiviert, so wird GDP gegen Guanosintriphosphat (GTP) ausgetauscht. Im Gefolge dieses Austausches dissoziiert die alpha-Untereinheit mit dem gebundenen GTP von dem Liganden-Rezeptorkomplex ab.

Beide Untereinheiten (sowohl die alpha-Untereinheit mit GTP als auch die beta/gamma-Untereinheit) können, unabhängig voneinander, nachgeschaltete Signaltransduktionswege prozessieren.

Früher wurde angenommen, dass ein GPCR nach Bindung eines Liganden eine klar definierte aktive Konformation annimmt, die alle nachgeschalteten Signaltransduktionswege (G-Proteine, beta-Arrestin) aktiviert. So wurden fälschlicherweise unterschiedliche Wirkprofile von Medikamenten auf unterschiedliche Affinitäten zu den Rezeptoren und auf unterschiedliche Signalstärken zurückgeführt. Inzwischen konnte  jedoch belegt werden, dass ein GPCR in Abhängigkeit vom gebundenen Liganden verschiedene aktive Konformationen annehmen kann, die selektiv verschiedene Signaltransduktionsketten in Gang setzen.

GPC-Rezeptoren werden nicht nur durch endogene Liganden aktiviert, sondern auch durch externe physikalische Reize. Beispielsweise führt der Einfall von Licht führt an den Photorezeptoren des Auges zur Isomerisierung von Retinal, das an den GPC-Rezeptor Rhodopsin gekoppelt ist. Etwa 300 unterschiedliche GPC-Rezeptoren dienen der Wahrnehmung unterschiedlicher Geruchsnuancen.

Allosterische Liganden: Allosterische Liganden binden außerhalb der eigentlichen Ligandenbindungsstelle an den Rezeptor und verändern auf diese Weise seine Konformation. Dabei kann die Ligandenbindungsstelle so verändert werden, dass die eigentlichen Liganden besser oder schlechter binden.  So bindet das Humane-Immundefizienz-Virus (HIV) an das Oberflächenmolekül CD4 (auf T-Helferzellen und Makrophagen). Das Virus kann jedoch nur dann in die Zelle gelangen, wenn diese einen Ko-Rezeptor (Chemokin-Rezeptoren wie CXCR4 und CCR5) exprimieren. Beispielsweise bindet der allosterische Inhibitor Maraviroc bindet an CCR5 und verhindert so die Bindung des eigentlichen Rezeptors an virale Proteine und damit das Eindringen der Viren (Entry-Inhibitor).

Bitopische Liganden: Dieser Ligandentypus bindet sowohl an die Ligandenbindungsstelle als auch an allosterische Bindungsstellen des Rezeptors. Therapeutisch kann man diesen Ligandentyp nutzen um die Affinität und Selektivität eines Medikamentes für den Zielrezeptor weiter zu erhöhen.

GPCR-Komplexe: GPCR können sich zu dimeren oder oligomeren Rezeptorkomplexen zusammenschließen. Die Komplexe können aus gleichen (homo(di)mere) oder unterschiedlichen Rezeptorkomplexen (hetero(di)mere) zusammengesetzt sein. Oligomere Rezeptorkomplexe wurden beispielsweise bei adrenergen Rezeptoren oder  Dopamin-Rezeptoren nachgewiesen. Die Komponenten können als allosterische Modulatoren fungieren und wechselseitig ihre Funktionen, wie Ligandenbindung oder die Aktivierung von Signaltransduktionsketten beeinflussen.

GPCR und Arzneimittel: Erst die Identifizierung der GPCR und ihrer Liganden erlaubte eine zielgerichtete Suche nach Arzneistoffen, die an diesen Rezeptoren ansetzen. Mittels Bindungstests kann festgestellt werden welchen Einfluss eine Testsubstanz an dem GPCR hervorruft.

• Ein Agonist bindet mit einem identischen Effekt wie der eigentliche Ligand.
• Ein inverser Agonisten hemmt die Liganden-unabhängige Basisaktivität des GPCR.
• Ein Antagonist verhindert die Bindung des Liganden an den Rezeptor, ohne selbst einen intrazellulären Effekt auszulösen.
• Ein partieller Antagonist ruft, verglichen mit dem Liganden, einen abgeschwächten Effekt hervor.

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